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TAMIFLU

TAMIFLU®
(FOSFATO DE OSELTAMIVIR)
Agente Antiviral




Identificação do produto - TAMIFLU
Nome do produto: Tamiflu ®Nome genérico: Fosfato de oseltamivir
Forma farmacêutica e apresentação
Cápsulas - caixa com 10
USO ADULTO


Composição - TAMIFLU
Ingrediente ativo: Cápsulas contendo 98,5 mg de fosfato de oseltamivir, equivalente a 75 mg de oseltamivir.
Excipientes: Amido pré- gelatinizado, polivinilpirrolidona, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio e talco.


Informação ao paciente - TAMIFLU
Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico. Ação esperada do medicamento
O Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduz a proliferação de ambos os vírus1 da gripe2, Influenza A e B pela inibição da liberação de vírus1 infecciosos de células infectadas. Com isso, há uma redução da duração dos sinais3 e sintomas4 clinicamente relevantes da gripe2, da gravidade da doença, e da incidência5 de complicações associadas à gripe2.
Cuidados de armazenamento
Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC).
Prazo de validade
Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não tome o medicamento após a data de validade indicada na embalagem; pode ser prejudicial à saúde.
Gravidez6 e lactação7
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez6 na vigência do tratamento ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando. Você não deverá amamentar durante o tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir).
Cuidados de administração
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Reações adversas
Informe o seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias
Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) pode ser tomado juntamente com as refeições.
Contra- indicações e precauções
Você não deverá tomar se for alérgico a Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) ou a qualquer substância contida na cápsula.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) não deve ser utilizado durante a gravidez6 e lactação7.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.


Informação Técnica - TAMIFLU
Características químicas e farmacológicas
Propriedades e efeitos
O fosfato de oseltamivir é uma pró- droga do metabólito ativo. O metabólito ativo é um inibidor potente e seletivo das enzimas neuraminidase do vírus1 da gripe2, que são glicoproteínas achadas na superfície do vírion. A atividade da enzima8 viral, neuraminidase, é essencial para a liberação de partículas virais formadas recentemente de células infectadas e a expansão posterior do vírus1 infeccioso no organismo.
O metabólito ativo inibe a neuraminidase do vírus1 da gripe2 de ambos os tipos: Influenza A e B. As concentrações inibitórias in vitro encontram- se na faixa nanomolar inferior. O metabólito ativo também inibe o crescimento in vitro do vírus1 da gripe2 e inibe a replicação e patogenicidade in vivo do mesmo.
O Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduz a proliferação de ambos os vírus1 da gripe2 A e B pela inibição da liberação de vírus1 infecciosos de células infectadas.
A eficácia clínica de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi demonstrada em estudos de infecção9 experimental em humanos e em estudos clínicos fase III, com gripe2 adquirida naturalmente.
Em estudos em gripe2 adquirida naturalmente e experimentalmente, o tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) não prejudica a resposta humoral normal. Não é esperado que o tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) afete a resposta dos anticorpos10 à vacina11 inativa.
Estudos em gripe2 adquirida naturalmente
Tratamento da gripe2 em adultos
Em estudos clínicos fase III, realizados na estação da gripe2 de 1997 - 1998 no Hemisfério Norte, os pacientes foram tratados com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) até 40 horas após o aparecimento dos sintomas4. Nestes estudos, 97% dos pacientes estavam infectados pelo vírus1 Influenza A e 3% pelo vírus1 Influenza B. O tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a duração dos sinais3 e sintomas4 clinicamente significativos da gripe2 em 32 horas. A severidade da doença em pacientes com gripe2 confirmada laboratorialmente, recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), também foi reduzida em 38% comparado a placebo. Além disso, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), reduziu a incidência5 de complicações, tratadas com antibioticoterapia, associadas, à gripe2 em adultos jovens saudáveis sem nenhuma outra doença, em aproximadamente 50%. Estas complicações incluem bronquite, pneumonia12, sinusite13 e otite média14. Nestes estudos clínicos fase III ficou constatada a eficácia também em relação aos objetivos secundários dos estudos, relacionados à atividade antiviral, tanto na redução da duração da disseminação do vírus1, quanto na redução da área-sob-a-curva dos títulos virais.
Os dados de um estudo de tratamento na população idosa, demonstraram que Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), 75 mg duas vezes ao dia, durante cinco dias, foi associado
a uma redução na média da duração da doença, a qual foi clinicamente relevante e similar àquela observada nos estudos de tratamento de adultos mais jovens. Em um estudo separado, pacientes com idade superior a 13 anos, com gripe2 e doença cardíaca crônica e/ou doença respiratória coexistentes, receberam o mesmo regime de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) ou placebo. Não foram observadas diferenças na média do tempo para alívio de todos os sintomas4 entre os pacientes recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) ou placebo; porém, a duração da doença febril foi reduzida em aproximadamente um dia ao receber Tamiflu (Fosfato de oseltamivir). A proporção de pacientes que se encontrava disseminando o vírus1 nos dias 2 e 4 também foi significativamente reduzida pelo tratamento com a droga ativa. Não foi observada diferença no perfil de segurança de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) nas populações de alto risco, quando comparado à população de adultos em geral.
Profilaxia da gripe2 em adultos e adolescentes
A eficácia de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) na prevenção da gripe2 causada pelos vírus1 Influenza A e B, de ocorrência natural, foi comprovada separadamente em três estudos fase III.
Em um estudo fase III, envolvendo adultos e adolescentes contactantes de um caso doméstico de gripe2, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi iniciado dentro de até 2 dias após o aparecimento dos sintomas4 no caso doméstico e continuado durante sete dias, reduzindo significativamente a incidência5 de gripe2 ocorrida nos contactantes em 92%.
Em um estudo duplo- cego, controlado com placebo, realizado em adultos saudáveis não vacinados e sem nenhuma outra doença, com idades entre 18 - 65 anos, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência5 de gripe2 em 76% durante um surto na comunidade. Os indivíduos deste estudo receberam Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) por um período de 42 dias.
Em um estudo duplo- cego, controlado com placebo e incluindo idosos residentes em centros geriátricos, onde 80% deles havia recebido vacina11 naquele inverno; Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência5 de gripe2 em 92%. No mesmo estudo, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência5 de bronquite, pneumonia12 e sinusite13 associadas à gripe2, em 86%. Os indivíduos deste estudo receberam Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) por um período de 42 dias.
Em todos os três estudos clínicos, aproximadamente 1% dos indivíduos recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) para profilaxia, desenvolveu gripe2 durante o período de medicação.
Nestes estudos clínicos fase III, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) também reduziu significativamente a incidência5 da disseminação do vírus1 e preveniu com sucesso a transmissão do vírus1 entre os familiares.
Resistência viral
Nos estudos clínicos realizados até esta data, na profilaxia da gripe2, pós- exposição (7 dias) e sazonal (42 dias), não foi observada evidência de resistência à droga associada ao uso de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir).
O risco de aparecimento de resistência à droga, quando do uso clínico para o tratamento da gripe2, foi extensivamente examinado. Em estudos clínicos com infecção9 adquirida naturalmente, 0,4% (4/1019) dos adultos e 4% (10/248) dos adolescentes e das crianças com idade 1 - 12 anos, constatou-se que os mesmos tornaram-se portadores temporários do vírus1 da gripe2, com susceptibilidade diminuída da neuraminidase ao carboxilato de oseltamivir. Estes pacientes portadores de vírus1 resistentes, eliminaram o mesmo normalmente e não apresentaram deterioração clínica. Todos os genótipos resistentes apresentam-se em desvantagem, quando comparados ao vírus1 correspondente tipo selvagem, sendo provável que sejam menos contagiosos no homem. Não há evidência de resistência do vírus1 Influenza B in vitro ou em isolados clínicos.
Farmacocinética
Absorção
O oseltamivir é absorvido rapidamente no trato gastrintestinal após a administração oral de fosfato de oseltamivir, sendo convertido extensivamente pelas esterases intestinal e/ou hepática para o metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são mensuráveis após 30 minutos, atingindo níveis máximos em 2 ou 3 horas após a dose, excedendo substancialmente (> 20 vezes) aqueles da pró- droga. Pelo menos 75% de uma dose oral atinge a circulação15 sistêmica como metabólito ativo. A exposição à pró-droga é menor que 5% em relação ao metabólito ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo são proporcionais à dose e não são afetadas pela co-administração com alimentos (vide "Posologia").
Distribuição
O volume médio de distribuição (Vss) do metabólito ativo é de aproximadamente 23 litros, em humanos.
A porção ativa atinge todos os sítios chave da infecção9 por gripe2, como demonstrado pelos estudos em furões, ratos e coelhos. Nesses estudos, as concentrações antivirais de metabólitos ativos foram constatadas no pulmão16, lavado bronquioalveolar, mucosa17 nasal, ouvido médio e traquéia18 após a administração oral de doses de fosfato de oseltamivir.
A ligação do metabólito ativo às proteínas19 plasmáticas é desprezível (aproximadamente 3%). A ligação da pró- droga às proteínas19 plasmáticas é de 42%. Estes níveis são insuficientes para causar interações medicamentosas significativas.
Metabolismo20
O fosfato de oseltamivir é extensivamente convertido para o metabólito ativo pelas esterases localizadas predominantemente no fígado21. Nem o oseltamivir, nem o metabólito ativo, são substratos ou inibidores das principais isoformas do citocromo P450 (vide "Interações medicamentosas").
Eliminação
O oseltamivir absorvido é eliminado principalmente (> 90%) pela conversão para o metabólito ativo. O metabólito ativo não é metabolizado adicionalmente, sendo eliminado na urina22. As concentrações plasmáticas de pico do metabólito ativo diminuem com a meia- vida de 6 a 10 horas na maioria dos pacientes. A droga ativa é eliminada completamente (> 99%) por excreção renal23. O clearance renal23 (18,8 L/h) excede a taxa de filtração glomerular (7,5 L/h), indicando que ocorre secreção tubular além da filtração glomerular. Menos do que 20% da dose oral radiomarcada é eliminada nas fezes.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com insuficiência renal24
A administração de 100 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) duas vezes ao dia durante cinco dias para pacientes com vários graus de insuficiência renal24 mostrou que a exposição ao metabólito ativo é inversamente proporcional ao declínio da função renal23.
Tratamento da gripe2: não são necessários ajustes de dose para pacientes com clearance de creatinina25 superior a 30 mL/min. Em pacientes com clearance de creatinina25 entre 10 - 30 mL/min, recomenda-se que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) uma vez ao dia, durante 5 dias. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes submetidos a hemodiálise26 de rotina e diálise peritoneal27 contínua, com doença renal23 em estágio terminal, e para pacientes com clearance de creatinina25 £ 10 mL/min (vide "Precauções" e "Instruções especiais de dosagem").
Prevenção da gripe2: Em pacientes com clearance de creatinina25 entre 10 e 30 mL/min recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), recomenda- se que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu em dias alternados. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes submetidos à hemodiálise26 de rotina e diálise peritoneal27 contínua, com doença renal23 em estágio terminal e para pacientes com clearance de creatinina25 £ 10 mL/min (vide "Precauções" e "Instruções especiais de dosagem").
Pacientes com insuficiência hepática28
Estudos in vitro demonstraram que não é esperado aumento significativo da exposição ao oseltamivir, ou exposição significativamente diminuída ao metabólito ativo, em pacientes com insuficiência hepática28. (vide "Instruções especiais de dosagem").
Idosos
A exposição ao metabólito ativo em estado de equilíbrio foi 25- 35% maior em idosos (faixa etária 65-78) comparado com adultos jovens aos quais foram administradas doses comparáveis de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir). A meia-vida observada em idosos foi similar àquela observada em adultos jovens. Com base na exposição à droga e tolerabilidade, não foi requerido ajuste de dose para pacientes idosos, tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe2. (vide "Instruções especiais de dosagem").
Crianças
A farmacocinética de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi avaliada em estudo de uma única dose, em crianças de 5 a 16 anos de idade, e em pequeno número, em um estudo clínico com crianças entre 3 e 12 anos. Crianças com menos idade eliminaram ambos, a pró- droga e o metabólito ativo, mais rapidamente do que adultos, resultando em menor exposição para a administração de uma dose determinada de mg/kg. Doses de 2 mg/kg proporcionam exposição ao carboxilato de oseltamivir comparáveis àquelas alcançadas em adultos recebendo uma dose única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg), foi constatada exposição comparável às atingidas em adultos recebendo uma cápsula de dose única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg). A farmacocinética do oseltamivir em crianças acima de 12 anos de idade foi similar àquela observada em adultos.


Indicações - TAMIFLU
Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) é indicado para o tratamento da gripe2 em adultos e crianças com mais de 12 anos. Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) é indicado para a profilaxia da gripe2 em adultos e adolescentes com mais de 13 anos.


Contra-indicações - TAMIFLU
Hipersensibilidade ao fosfato de oseltamivir ou a qualquer componente do produto.


Precauções e advertências - TAMIFLU
Não há evidência da eficácia de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) em qualquer tipo de doença causada por outros agentes a não ser os vírus1 causadores da gripe2, Influenza A e B.É recomendado ajuste de dose para pacientes com clearance de creatinina25 de 10 - 30 mL/min, tanto para o tratamento da gripe2, quanto para a profilaxia da gripe2. Não existem recomendações disponíveis para pacientes submetidos à hemodiálise26 de rotina e à diálise peritoneal27 contínua, com doença renal23 em estágio terminal e para pacientes com clearance de creatinina25 £ 10 mL/min (vide "Instruções especiais de dosagem" e "Farmacocinética em situações clínicas especiais").
Gravidez6 e lactação7
Em estudos reprodutivos em animais, realizados em ratos e coelhos, não foi observado efeito teratogênico29. Foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e de fertilidade em ratos. Não foi observada evidência de efeitos sobre a fertilidade com nenhuma dose estudada de oseltamivir. A exposição fetal em ratos e coelhos foi de aproximadamente 15- 20% da exposição da mãe.
Até o presente, encontram- se disponíveis dados insuficientes em mulheres grávidas recebendo a droga para permitir uma avaliação do potencial do fosfato de oseltamivir em causar malformações fetais ou toxicidade fetal. Portanto, o Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) deve ser usado durante a gravidez6 somente se o benefício justificar o risco potencial para o feto.
Em ratos durante a lactação7, oseltamivir e o metabólito ativo são excretados no leite. Não é sabido se oseltamivir ou o metabólito ativo são excretados no leite humano, mas a extrapolação dos dados em animais fornece estimativas de 0,01 mg/dia e 0,3 mg/dia para os respectivos compostos. Desta forma, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) deve ser usado somente se o benefício para a mãe lactante30 justificar o risco potencial para a criança lactente31.
Interações medicamentosas
As informações derivadas da farmacologia e dos estudos de farmacocinética do fosfato de oseltamivir, sugerem que as interações da droga clinicamente significativas são improváveis.
O fosfato de oseltamivir é convertido rapidamente para o composto ativo por esterases localizadas predominantemente no fígado21. Interações de drogas envolvendo competição por esterases não foram relatadas extensivamente na literatura. A baixa ligação às proteínas19 do oseltamivir e do metabólito ativo não sugerem a probabilidade de interações por deslocamento da droga.
Estudos in vitro demonstraram que nem o oseltamivir nem seu metabólito ativo são substratos para as oxidases de função mista P450 ou para glucoronil- transferases (vide "Farmacocinética"). Não há base de mecanismo para a interação com contraceptivos orais.
A cimetidina, um inibidor não específico das isoformas do citocromo P450 e competidor para secreção tubular renal23 de drogas básicas ou catiônicas, não tem efeito sobre os níveis plasmáticos de oseltamivir ou de seus metabólitos ativos.
As interações clinicamente importantes da droga, envolvendo competição para a secreção tubular renal23, são improváveis devido à margem de segurança já conhecida para a maioria destas drogas, às características de eliminação do metabólito ativo (filtração glomerular e secreção tubular aniônica) e à capacidade de excreção dessas vias. A co- administração de probenecida resulta em um aumento de aproximadamente duas vezes na exposição ao metabólito ativo, devido à diminuição na secreção tubular ativa no rim32. Portanto, não é necessário ajuste de dose quando co-administrado com probenecida.
A co- administração com amoxicilina não altera os níveis plasmáticos de ambos os compostos, indicando que a competição pela via de secreção aniônica é fraca.
A co- administração com paracetamol não altera os níveis plasmáticos de oseltamivir, seu metabólito ativo ou paracetamol.
Em estudos clínicos fase III de profilaxia e de tratamento, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi co- administrado a drogas usadas comumente, como inibidores da ECA (enalapril, captopril), diuréticos33 tiazídicos (bendrofluazida), antibióticos (penicilina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), bloqueadores do receptor H2 (ranitidina, cimetidina), betabloqueadores (propranolol), xantinas (teofilina), simpático-miméticos (pseudoefedrina), opióides (codeína), corticosteróides, broncodilatadores34 inalatórios e agentes analgésicos35 (aspirina, ibuprofeno e paracetamol). Não foi observada mudança da freqüência ou do perfil de eventos adversos como resultado da co-administração de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) a estes compostos.


Reações adversas - TAMIFLU
Estudos de tratamento em adultos
Em um total de 1887 pacientes em estudos fase III (incluindo pacientes recebendo placebo, 75 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) duas vezes ao dia e 150 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) duas vezes ao dia), realizados em adultos, para o tratamento da gripe2, os eventos adversos relatados com mais freqüência foram náusea36 e vômito37. Estes eventos foram passageiros e geralmente ocorreram com a primeira dose. Estes eventos não causaram o abandono do estudo pelo paciente, na grande maioria dos casos. Com a dose recomendada de 75 mg duas vezes ao dia, três pacientes deixaram o estudo devido à náusea36 e outros três, descontinuaram devido a vômito37.
Em estudos fase III, de tratamento em adultos, alguns eventos adversos ocorreram com maior freqüência em pacientes recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) quando comparados àqueles recebendo placebo. Os eventos adversos observados com incidência5 ³ 1% com a dose recomendada de 75 mg duas vezes ao dia, encontram- se na Tabela 1. Este resumo inclui adultos jovens sadios e pacientes de risco (pacientes com maior risco de desenvolver complicações associadas com gripe2, por exemplo, pacientes idosos e pacientes com doença cardíaca ou respiratória crônica). Aqueles eventos relatados com maior freqüência, independentemente da causalidade, em pacientes recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) comparado com placebo foram náusea36, vômito37, bronquite, insônia e vertigem38.


Posologia - TAMIFLU
Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) pode ser administrado com ou sem alimentação (vide "Farmacocinética"). Porém, se administrado com alimento, pode aumentar a tolerabilidade em alguns pacientes.


Superdosagem - TAMIFLU
Até o presente, não existe experiência com superdosagem, entretanto, foram previstas manifestações da superdosagem aguda, a qual pode causar náusea36, com ou sem acompanhamento de êmese39. Doses únicas de até 1000 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foram bem toleradas.



TAMIFLU - Laboratório

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