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Velcade*

Velcade*



Informações ao Paciente

Pó liofilizado para uso intravenoso
bortezomibe

Identificação do Medicamento
Forma Farmacêutica e apresentação
Pó liofilizado em embalagem com 1 frasco- ampola de 3,5 mg de bortezomibe

Uso intravenoso
Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Velcade*
Princípio Ativo: bortezomibe
Classe Terapêutica: Quimioterápicos

Composição

VELCADE* 3,5 mg
Cada frasco- ampola de pó liofilizado contém 3,5 mg de bortezomibe como éster boronato de manitol. Excipiente: manitol.
Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe.

Como este medicamento funciona?

VELCADE* pertence a um grupo de medicamentos denominados citotóxicos, que são usados para matar as células cancerosas.

Por que este medicamento foi indicado?

VELCADE* é usado no tratamento de adultos com mieloma1 múltiplo, que é um tipo de câncer2 de medula óssea, e que já receberam pelo menos um tratamentos anterior.

Quando não devo usar este medicamento?

Contra- indicações:
VELCADE* é contra- indicado em pacientes com hipersensibilidade ao bortezomibe, boro ou manitol.

Advertências
Atenção: Este medicamento contém Açúcar3 (manitol), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes4.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez5.

As pacientes em idade reprodutiva devem utilizar um método anticoncepcional durante o tratamento a fim de evitar a gravidez5. A amamentação6 deve ser evitada durante o tratamento.
Uma vez que o tratamento com VELCADE* pode causar vômito7 e/ou diarréia8, recomenda- se a ingestão de líquidos para evitar a desidratação9.
Se você apresentar tontura10, vertigem11 ou desmaio durante o tratamento procure o médico.
Se você apresentar entorpecimento, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos procure o médico.

Precauções
VELCADE* deve ser administrado em injeção12 intravenosa em bolus13 (3- 5 segundos) através de catéter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%.

Informe seu médico se você tiver algum problema no fígado14 ou teve no passado.

Ingestão concomitante com outras substâncias:
Informe seu médico se você estiver usando outros medicamentos como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína ou estatinas ou que possam diminuir a pressão arterial.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas:
Uma vez que VELCADE* pode estar associado à fadiga, tontura10, síncope15, hipotensão16 ortostática/postural, diplopia17 ou visão turva, você não deve dirigir veículos ou operar máquinas.

Este medicamento é contra- indicado para a faixa etária pediátrica.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Como devo usar este medicamento?

VELCADE* é administrado por injeção12 na veia, sob a supervisão de médico com experiência no uso de medicamentos citotóxicos.
Antes de usar, o conteúdo do frasc- ampola de VELCADE* com 1,0 mg de botrezomide deve ser diluído com 1 mL de solução salina (0,9%).
O conteúdo do frasco- ampola de VELCADE* com 3,5 mg de bortezomibe deve ser diluído com 3,5 mL de solução salina (0,9%).
A solução resultante deve ser clara e incolor. O medicamento reconstituído pode ser administrado em até 8 horas se estiver a uma temperatura inferior a 25oC, podendo permanecer em uma seringa18 por até 3 horas nesta mesma temperatura. Não pode ser armazenado a uma temperatura maior que 30oC.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Dosagem
A posologia será calculada pelo médico, de acordo com sua altura e peso.
Um ciclo de tratamento com VELCADE* consiste de um total de 4 doses e será administrado ao longo de 3 semanas. As doses são administradas nos dias 1, 4, 8 e 11, seguido de um intervalo de 10 dias.
O médico pode mudar a posologia durante o tratamento e decidirá o número total de ciclos que você vai precisar, dependendo de sua resposta ao tratamento.

Se você tiver problemas no fígado14, seu médico poderá mudar sua dose.

Quais males que este medicamento pode causar?

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
VELCADE* pode causar o aparecimento de reações adversas tais como:


Sensibilidade, dormência, formigamento ou sensação de queimação na pele ou dor nas mãos e pés; - Velcade*
Queda súbita da pressão arterial ao se levantar que pode levar ao desmaio; - Velcade*
Sangramento no intestino ou estômago19, sangramento no cérebro, fígado14 ou boca; - Velcade*
Palpitação20 (sensação de batimento do coração21 rápido ou irregular), alterações no batimento cardíaco, insuficiência cardíaca22, ataque cardíaco, dor no peito, desconforto no peito ou redução da capacidade de trabalho do coração21; - Velcade*
Dor de cabeça, falta de atenção, depressão que pode ser grave, confusão, inquietação ou agitação. - Velcade*

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade desde medicamento de uma sí vez?

Na presença de dose excessiva você deve procurar o médico. Os sinais vitais23 devem ser monitorados e devem ser adotadas medidas de suporte adequadas para manter a pressão arterial e a temperatura corporal. Não existe antídoto24 específico conhecido para uma dose excessiva de VELCADE*.

Onde e como devo guardar este medicamento?

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde

Pó liofilizado para uso intravenoso
bortezomibe

Identificação do Medicamento
Forma Farmacêutica e apresentação
Pó liofilizado em embalagem com 1 frasco- ampola de 3,5 mg de bortezomibe

Uso intravenoso
Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Velcade*
Princípio Ativo: bortezomibe
Classe Terapêutica: Quimioterápicos

Composição

VELCADE* 3,5 mg
Cada frasco- ampola de pó liofilizado contém 3,5 mg de bortezomibe como éster boronato de manitol. Excipiente: manitol.
Após a reconstituição com 3,5 mL de solução salina (0,9%), cada mL contém 1 mg de bortezomibe.

Caracterêsticas Farmacolígicas

Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
O bortezomibe é um inibidor reversível da atividade do tipo quimiotripsina do proteassoma 26S em células de mamíferos. O proteassoma 26S é um complexo proteico grande que degrada proteínas25 ubiquitinadas. A via da ubiquitina- proteassoma representa um papel essencial na regulação da concentração intracelular de proteínas25 específicas, mantendo, desta forma, a homeostase intracelular. A inibição do proteassoma 26S impede esta proteólise desejada, o que pode afetar as cascatas múltiplas de sinalização dentro da célula26. Esta interrupção dos mecanismos normais de homeostasia pode levar à morte celular. Os experimentos demonstraram que o bortezomibe é citotóxico para uma variedade de tipos de células neoplásicas in vitro. O bortezomibe causa um retardo no crescimento tumoral in vivo em modelos tumorais não clínicos, incluindo mieloma1 múltiplo.

Propriedades Farmacocinéticas
Farmacocinética
Após a administração intravenosa em bolus13 de 1,0 mg/ m2 e 1,3 mg/m2 em onze pacientes com mieloma1 múltiplo a média da concentração plasmática máxima de bortezomibe foi, respectivamente, de 57 e 112 ng/mL, após a primeira dose. Em doses subsequentes, a média observada da concentração plasmática máxima variou de 67 a 106 ng/mL para dose de 1,0 mg/ m2 e 89 a 120 ng/mL para a dose de 1,3 mg/ m2. A meia- vida média de eliminação de bortezomibe após o regime de múltiplas doses variou de 40 a 193 horas. O bortezomibe é eliminado mais rapidamente após a primeira dose do que após as doses subsequentes. As médias totais de clearence corporal foi de 102 e 112 L/h após a primeira dose de 1,0 mg/ m2 e 1,3 mg/ m2 , respectivamente, e variou de 15 a 32 L/h após doses subseqüentes de 1,0 mg/ m2 e 1,3 mg/ m2, respectivamente.

Distribuição
O volume médio de distribuição de bortezomibe variou de 1659 a 3294 Litros após a primeira dose ou após a administração de repetidas doses de 1,0 mg/ m2 ou 1,3 mg/ m2 em pacientes com mieloma1 múltiplo. Isto sugere, que o bortezomibe se distribui amplamente através dos tecidos periféricos. A ligação do bortezomibe às proteínas25 plasmáticas foi em média 83% na faixa de concentração de 100- 1000 ng/mL.

Metabolismo27
Estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos e isoenzimas do citocromo P450 humano indicam que o bortezomibe é metabolizado primariamente por oxidação via isoenzimas 3A4, 2C19 e 1A2 do citocromo P450. O metabolismo27 do bortezomibe pelas enzimas CYP 2D6 e 2C9 é mínimo. A principal via metabólica é remoção de um átomo de boro para formar dois metabólitos sem boro que subsequentemente sofrem hidroxilação para diversos metabólitos. Os metabólitos sem boro do bortezomibe são inativos como inibidores do proteassoma 26S. Dados agrupados do plasma28 de 8 pacientes aos 10 min e aos 30 min após a administração indicam que os níveis plasmáticos de metabólitos são baixos em comparação ao fármaco- mãe.

Eliminação
As vias de eliminação do bortezomibe não foram caracterizadas em seres humanos.

Populações Especiais
Idade, Sexo e Raça: os efeitos da idade, sexo e raça sobre a farmacocinética do bortezomibe não foram avaliados.

Insuficiência Hepática29: O efeito da insuficiência hepática29 (para definição de insuficiência hepática29, veja Tabela 6) na farmacocinética do bortezomibe foi avaliado em 51 pacientes no tratamento com doses de bortezomibe variando de 0,5 a 1,3 mg/m2. Quando comparado aos pacientes com função hepática normal, a insuficiência hepática29 leve não altera a AUC da dose- normalizada de bortezomibe. Contudo, os valores médios de AUC da dose-normalizada foram aumentados em aproximadamente 60% em pacientes com insuficiência hepática29 moderada ou grave. Baixas doses iniciais são recomendadas em pacientes com insuficiência hepática29 moderada ou grave, e esses pacientes devem ser cautelosamente monitorados (veja Tabela 6).

Insuficiência Renal30: Um estudo farmacocinético foi conduzido em pacientes com diferentes graus de insuficiência renal30. Os pacientes foram classificados de acordo com seus valores de depuração de creatinina31 (CrCL) dentro dos seguintes grupos: Normal(CrCL>60mL/min/1,73m2, n=12), Intermediário (CrCL>40- 59mL/min/1,73m2, n=10), Moderado (CrCL=20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) e Grave (CrCL < 20mL/min/1,73m2, n=3). Um grupo de pacientes em diálise32 que recebeu a dose após a diálise32 também foi incluído no estudo (n=8). Os pacientes receberam dose intravenosa de 0,7-1,3mg/m2 de bortezomibe 2 vezes por semana. A exposição ao bortezomibe (dose-normalizada AUC e Cmáx) foi comparável entre todos os grupos.

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos de Fase 2 em Mieloma1 Múltiplo Recidivante ou Refratário
A segurança e a eficácia de VELCADE® foram avaliadas em estudo multicêntrico aberto, com braço único de tratamento, em 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 tratamentos anteriores e demonstraram progressão durante a terapia mais recente. O número mediano de terapias anteriores foi 6. As características do paciente e da doença na condição basal estão resumidas na Tabela 1.
Uma injeção12 intravenosa em bolus13 de VELCADE® 1,3 mg/m2/dose foi administrada 2 vezes por semana por 2 semanas, seguida por um período de descanso de 10 dias (ciclo de tratamento de 21 dias), por no máximo 8 ciclos de tratamento. O estudo usou modificações da dose em função da toxicidade (veja “Posologia”). Pacientes que apresentaram expectativa de resposta ao tratamento com VELCADE® continuaram o tratamento em um estudo de extensão.

Tabela 1: Resumo da População de Pacientes e Características da Doença®


Características do paciente

N = 202


Idade média em anos (intervalo)

59 (34, 84)


Sexo: masculino/feminino

60% / 40%


Raça: caucasiano, negro, outro

81% / 10% / 8%


Escore do “performance status” de Karnofsky ≤ 70

20%


Hemoglobina33 < 10 g/dL

44%


Contagem de plaquetas34 < 75.000/µL

21%


Características da doença


Tipo de mieloma1 (%): IgG/IgA/cadeia leve

60%/ 24%/14%


β2- microglobulina, mediana (mg/L)

3,5


Depuração da creatinina31, mediana (mL/min)

73,9


Citogenética anormal


Deleção do Cromossoma 13

35%
15%


Duração mediana do mieloma1 múltiplo desde o diagnóstico35

4 anos


Tratamento prévio




Qualquer esteróide prévio, ex. dexametasona, VAD

99%


Qualquer agente alcalinizante prévio, ex. MP, VBMCP

92%


Qualquer antraciclina prévia, ex. VAD, mitoxantrona

81%


Qualquer tratamento prévio com talidomida

83%


Recebido pelo menos 2 dos agentes acima

98%


Recebido pelo menos 3 dos agentes acima

92%


Recebidos todos os 4 agentes acima

66%


Qualquer transplante prévio de célula26 tronco/ outra terapia com altas doses

64%


Terapia experimental anterior ou outros tipos de terapia

44%


* com base no número de pacientes com dados disponíveis na condição de base


As taxas de resposta ao VELCADE® isolado (Tabela 2) foram determinadas por um Comitê de Revisão Independente (CRI) com base nos critérios publicados por Bladé e outros1. Resposta completa exigiu < 5% de células plasmáticas na medula, 100% de redução na proteína M e teste de imunofixação negativo. As taxas de resposta utilizando os critérios do “SWOG” também são mostrados. A resposta de acordo com o “SWOG” (Southwest Oncology Group) exigiu uma redução ≥ 75% no nível sérico de proteína do mieloma1 e/ou ≥ 90% da proteína na urina2. Um total de 188 pacientes foram avaliados quanto à resposta; 9 pacientes com doença não mensurável não puderam ser avaliados quanto a resposta pelo CRI. Cinco pacientes foram excluídos das análises de eficácia por terem terapia prévia mínima.
Noventa e oito porcento dos pacientes do estudo receberam uma dose inicial de 1,3 mg/m2. Vinte e oito porcento destes pacientes receberam uma dose de 1,3 mg/m2 ao longo do estudo, enquanto que em 33% dos pacientes que iniciaram com uma dose de 1,3 mg/m2 foi necessário reduzir a dose durante o estudo. Sessenta e três porcento dos pacientes tiveram pelo menos uma dose suspensa durante o estudo. Em geral, pacientes com resposta completa confirmada receberam 2 ciclos adicionais do tratamento com VELCADE® após a confirmação. O número médio de ciclos administrados foi 6.
O tempo mediano para resposta foi 38 dias (variação de 30 a 127 dias). A sobrevida mediana de todos os pacientes recrutados foi 16 meses (variação < 1 a 18+ meses).

Tabela 2: Resumo da Evolução da Doença


Análises da resposta (VELCADE® em monoterapia) (N=188)

N (%)

(IC 95%)


Taxa de resposta global (Bladé) (RC + RP)
Resposta completa (RC)a
Resposta parcial (RP)b

52 (27,7%)
5 (2,7%)
47 (25%)

(21, 25)
(1, 6)
(19, 32)


Remissão clínica (SWOG)c

33 (17,6)

(12, 24)


Estimativa de Kaplan- Meier para a duração mediana da resposta (IC95%)

365 dias

(224, NE)


aResposta Completa: < 5% de células plasmáticas na medula, 100% de redução na proteína M e teste de imunofixação negativo.
b Resposta Parcial: redução da proteína monoclonal sérica ≥ 50% e redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.
c Remissão Clínica (SWOG): redução da proteína monoclonal sérica ≥ 75% e/ou redução da proteína monoclonal urinária ≥ 90% em pelo menos 2 ocasiões por um mínimo de pelo menos 6 semanas, doença óssea e cálcio estáveis.

Neste estudo, a taxa de resposta ao VELCADE® foi independente do número e tipos de tratamentos anteriores. Houve uma probabilidade reduzida de resposta em pacientes com células plasmáticas > 50% ou citogenética anormal na medula óssea. A resposta foi observada em pacientes com anomalias do cromossomo36 13.
Um estudo de dose- resposta foi realizado em 54 pacientes com mieloma1 múltiplo que receberam 1,0 mg/m2/dose ou 1,3 mg/m2/dose, duas vezes por semana durante 2 de 3 semanas. Resposta isolada completa foi observada em cada dose e foram observadas taxas de resposta (RC + RP) global de 30% (8/27) na dose de 1,0 mg/m2 e 38% (10/26) na dose de 1,3 mg/m2.

Pacientes que não conseguiram uma resposta ótima no tratamento com VELCADE® isolado (doença progressiva ou estável após 2 ou 4 ciclos respectivamente) foram capazes de receber uma alta dose de dexametasona em conjunto com VELCADE® (ex. 40 mg de dexametasona administrada via oral para cada dose de VELCADE® sendo que 20 mg no dia da administração de VELCADE® E 20 mg no dia após a administração (ex. dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12) mais 160 mg após 3 semanas. Um total de 74 pacientes recebeu dexametasona administrada em combinação com VELCADE® e foram avaliados através da resposta. 18% dos pacientes (13 em 74) obtiveram sucesso ou tiveram um aumento na resposta (CR 11% ou PR 7%) com tratamento combinado.

Estudo Clínico Aberto e Randomizado para Reincidência em Mieloma1 Múltiplo
Um estudo clínico fase 3 prospectivo, randomizado (1:1), internacional, aberto, estratificado, contou com 669 pacientes que foram designados para determinar se o tratamento com VELCADE® resultou num crescimento em tempo de progressão quando comparado a alta dose de dexametasona em pacientes com mieloma1 múltiplo progressivo após a utilização de uma a três terapias anteriores. Pacientes considerados tolerantes ao tratamento com altas doses de dexametasona foram excluídos como se fossem aqueles com base de grau ≥ 2 de neuropatia periférica37 ou contagem plaquetária < 50.000 µL. Um total de 627 pacientes foi avaliado.

Os fatores de estratificação foram baseados no número de linhas de terapias anteriores que os pacientes receberam previamente (uma linha prévia versus mais que uma linha de terapia), tempo de progressão relativo à tratamentos anteriores (progressão durante ou dentro do período de 6 meses de parada da terapia mais recente versus recaída > 6 meses depois de receber terapia mais recente e níveis identificados de β2- microglobina (≤2.5 mg/L versus >2.5 mg/L).

Dados dos pacientes e características da doença estão descritos na Tabela 3.
Tabela 3: Resumo Características dos Pacientes e da Doença no Estudo Clínico Fase 3


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Pacientes que estavam no grupo de tratamento com VELCADE® receberam 8 ciclos de tratamento com duração de 3 semanas para cada ciclo e 3 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas para cada ciclo. Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 3 semanas, Velcade 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via injeção12 intravenosa em bolus13 duas vezes semanalmente durante duas semanas nos dias 1, 4, 8 e 11 seguido de um período de 10 dias de descanso (compreendido entre o dia 12 e o dia 21). Dentro do tratamento com cada ciclo de duração de 5 semanas, Velcade 1,3 mg/m2/dose foi administrado isolado via injeção12 intravenosa em bolus13 uma vez semanalmente durante 4 semanas nos dias 1, 8, 15 e 22 seguido de um período de 13 dias de descanso (compreendido entre o dia 23 e o dia 35).

Pacientes que estavam no grupo de tratamento com dexametasona receberam 4 ciclos de tratamento com duração de 5 semanas seguido de 5 ciclos de tratamento com duração de 4 semanas. Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia via oral foi administrada uma vez ao dia nos dias 1 ao 4 seguido de um período de 24 dias de descanso (compreendido entre o dia 21 e o dia 35). Dentro de cada ciclo do tratamento com duração de 5 semanas, dexametasona 40 mg/dia via oral foi administrada uma vez ao dia nos dias 1 ao 4, 9 ao 12 e 17 ao 20 seguido de um período de 15 dias de descanso (compreendido entre o dia 5 e o dia 28). Para pacientes que apresentaram a progressão da doença, durante o uso de dexametasona, documentada foi oferecida uma dose padrão de VELCADE® e agendado um estudo de acompanhamento.

Seguindo uma análise interina pré- planejada de tempo de progressão, o braço de dexametasona foi interrompido e para todos pacientes selecionados para o uso de dexametasona foi oferecido VELCADE® , independente do status da doença. Neste momento o estudo foi encerrado e uma análise estatística foi elaborada. Em decorrência deste encerramento precoce do estudo, a duração média do acompanhamento para pacientes sobreviventes (n=534) está limitado a 8,3 meses.

No braço de VELCADE® , 34% dos pacientes receberam pelo menos uma dose de VELCADE® em todos os 8 ciclos com duração de 3 semanas de terapia e 13% receberam pelo menos uma dose em todos os 11 ciclos. O número médio de doses de VELCADE® durante todo o estudo foi 22, com uma faixa de 1 a 44. No braço de dexametasona, 40% dos pacientes receberam pelo menos uma dose em todos os 4 ciclos com duração de 5 semanas de terapia, e 6% receberam pelo menos uma dose em todos os 9 ciclos.

O tempo de finalização de análises e taxas de respostas de estudos clínicos fase 3 estão apresentados na tabela 4. Resposta e progressão foram avaliados considerando os critérios do grupo europeu para sangue38 e transplante de medula. A resposta completa requer < 5 % células plasmáticas na medula, 100% de redução em M- proteína e um resultado nehativo para teste de imunofixação. A resposta parcial requer ≥ 50% de redução na concentração sérica da proteína do mieloma1 e ≥ 90% redução da concentração da proteína do mieloma1 da urina39 em pelo menos duas ocasiões pelo mínimo de pelo menos 6 semanas ao longo doença óssea estável e níveis normais de cálcio. Foi verificado que todos os dados encontram-se em acordo com os critérios para a resposta completa, incluindo 100% de redução em M-proteína pela eretroforese proteica, mas a M-proteína podem detectada pelo teste de imunofixação.

Tabela 4: Resumo da Análise de Eficácia no Estudo Randomizado Fase 3


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a Estimativa de Kaplan- Meier
b A taxa de risco é baseada no modelo de risco proporcional Cox com o tratamento como variável simples independente. O valor da taxa de risco menor que 1 indica uma vantagem para o VELCADE®
c O valor P baseou- se no test log-rank estratificado incluindo a randomização dos fatores de estratificação
d O valor P preciso não pode ser calculado
e A resposta da população inclue pacientes que tiveram a doença medida na base e receberam pelo menos uma dose da droga em estudo
f Critério EBMT n Resposta Completa em acordo com todos os critérios para Resposta Completa mas apresenta imunofixação positiva. Sobos critérios EBMT, nCR está na categoria de resposta parcial.
g Em 2 pacientes a imunofixação foi desconhecida
h O valor P para a taxa de resposta (resposta completa + resposta parcial) proveniente do teste p- Cochran-Mantel-Haenszel chi-square foi ajustado para os fatores de estratificação.
i Não estimável.
j Não aplicável, nenhum paciente encontra- se nesta categoria.

REFERÊNCIAS
1. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc.html
2. Bladé J et al.. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high- dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol. 1998 102(5):1115-23.
3. Salmon SE, Haut A, Bonnet JD, Amare M, Weick JK, Durie BG et al. Alternating combination chemotherapy and levamisole improves survival in multiple myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Journal of Clinical Oncology 1983;1(8): 453- 461.

Indicações

VELCADE* (bortezomibe) é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma1 múltiplo que receberam pelo menos um tratamento anterior.

Contra Indicações

VELCADE* é contra- indicado em pacientes com hipersensibilidade ao bortezomibe, boro ou manitol.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

Antes de usar, o conteúdo do frasco- ampola de VELCADE* com 1,0 mg de bortezomibe deve ser diluído com 1 mL de solução salina (0,9%).
O conteúdo do frasco- ampola de VELCADE* com 3,5 mg de bortezomibe deve ser diluído com 3,5 mL de solução salina (0,9%).
A solução resultante deve ser clara e incolor. O medicamento reconstituído pode ser administrado em até 8 horas se estiver a uma temperatura inferior a 25oC, podendo permanecer em uma seringa18 por até 3 horas nesta mesma temperatura. Não pode ser armazenado a uma temperatura maior que 30oC.
VELCADE* deve ser administrado em injeção12 intravenosa em bolus13 (3- 5 segundos), através de catéter intravenoso periférico ou central, seguido por lavagem com solução de cloreto de sódio 0,9%.

Posologia

Dose recomendada
A dose recomendada de VELCADE* é 1,3 mg/m2/dose administrada em 3 a 5 segundos como injeção12 intravenosa em bolus13, 2 vezes por semana durante 2 semanas (dias 1, 4, 8 e 11), seguido por período de repouso de 10 dias (dias 12- 21).
Este período de 3 semanas é considerado como um ciclo de tratamento. Deve ser observado intervalo de pelo menos 72 horas entre as doses consecutivas de VELCADE*. Para extensão do tratamento além de 8 ciclos, VELCADE* pode ser administrado no esquema padrão ou no esquema de manutenção de uma vez por semana por 4 semanas (Dias 1, 8, 15 e 22), seguido por um período de repouso de 13 dias (Dias 23 a 35).
Em estudos clínicos, pacientes com resposta completa confirmada (RC) receberam 2 ciclos adicionais de VELCADE*. Recomenda- se que pacientes que respondem ao VELCADE* recebam até 8 ciclos de tratamento.

Modificação da Dose e Reinício do Tratamento
O tratamento com VELCADE* deve ser interrompido ao início de qualquer evidência de toxicidade não hematológica de Grau 3 ou hematológica de Grau 4, excluindo neuropatia40 (veja “Advertências”). Após a remissão dos sintomas41 de toxicidade, o tratamento com VELCADE* pode ser reiniciado com dose 25% menor (1,3 mg/m2/dose reduzida para 1,0 mg/m2/dose; 1,0 mg/m2/dose reduzida para 0,7 mg/m2/dose). A tabela a seguir contém a recomendação para modificação da dose em pacientes que apresentarem dor neuropática e/ou neuropatia40 sensitiva periférica relacionada ao VELCADE* (Tabela 7). Pacientes com neuropatia40 grave preexistente devem ser tratados com VELCADE* somente após avaliação cuidadosa do risco- benefício.

Tabela 5: Recomendação para modificação da dose de VELCADE* na presença de Dor Neuropática e/ou Neuropatia40 Periférica Sensitiva ou Motora relacionada ao tratamento


Severidade dos sinais42 e sintomas41 de neuropatia periférica37

Modificação do esquema posológico


Grau 1 (parestesia43, fraqueza e/ou perda dos reflexos) sem dor ou perda de atividade

Nenhuma ação


Grau 1 com dor ou Grau 2 (interferindo com a função, mas não nas atividades diárias)

Reduzir a dose de VELCADE* para 1,0 mg/m2


Grau 2 com dor ou Grau 3 (interferindo com as atividades diárias)

Interromper o tratamento com VELCADE* até a remissão da toxicidade. Depois, reiniciar o tratamento com dose reduzida de VELCADE* (0,7 mg/m2) e alterar o esquema de tratamento para uma vez por semana.


Grau 4 Neuropatia40 sensitiva incapacitante ou neuropatia40 motora com risco de morte ou que ocasione paralisia44

Interromper o tratamento com VELCADE*.


“NCI Common Toxicity Criteria” 1
Obs.: A redução da dose de VELCADE*, recomendada quando da ocorrência de dor neuropática e/ou neuropatia40 sensitiva periférica relacionada ao tratamento, pode levar à redução da eficácia do tratamento.

Pacientes com insuficiência renal30
A farmacocinética de VELCADE* não é influenciada pela gravidade da insuficiência renal30. Desta forma, não é necessário ajuste da dose de VELCADE* em pacientes com insuficiência renal30. Uma vez que a diálise32 pode reduzir a concentração de VELCADE*, o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise32.

Pacientes com insuficiência hepática29
Pacientes com insuficiência hepática29 leve não requerem ajuste de dose inicial e devem ser tratados de acordo com a posologia recomendada de VELCADE*. Pacientes com insuficiência45 hepatica moderada ou grave devem iniciar o tratamento com VELCADE* utilizando uma dose reduzida de 0.7 mg/m2 por injeção12 durante o primeiro ciclo e subsequentes aumentos gradativos da dose 1,0 mg/m2 ou reduções de dose para 1,0 mg/m2 podem ser consideradas com base na tolerância do paciente.

Tabela 6 – Modificação da dose inicial recomendada para VELCADE* em pacientes com insuficiência hepática29



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Advertências

VELCADE* deve ser administrado sob a supervisão de médico com experiência no uso de tratamento antineoplásico.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar3 (manitol), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes4.

Neuropatia Periférica37
O tratamento com VELCADE* causa neuropatia periférica37 que é predominantemente sensitiva. Entretanto, foram relatados casos de neuropatia40 motora grave com ou sem neuropatia40 sensitiva periférica.
Pacientes com sintomas41 preexistentes (dormência, dor ou sensação de queimação nos pés ou mãos) e/ou sinais42 de neuropatia periférica37 podem apresentar piora da neuropatia periférica37 (incluindo Grau ≥3) durante o tratamento com VELCADE*. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos sintomas41 de neuropatia40, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia43, desconforto, dor neuropática ou fraqueza. Pacientes que apresentarem piora ou aparecimento de neuropatia periférica37 podem exigir alteração no esquema de tratamento com VELCADE*. Após o ajuste de doses, a melhora ou resolução da neuropatia periférica37 foi relatada em 51% dos pacientes com neuropatia periférica37 Grau ≥2 no estudo fase 3. A melhora ou resolução da neuropatia periférica37 foi relatada em 73% dos pacientes que descontinuaram o medicamento devido a neuropatia periférica37 Grau 2 ou que apresentaram neuropatia periférica37 Grau ≥3 nos estudos fase 2.

Hipotensão16
Em estudos fase 2 e 3, a incidência46 de hipotensão16 (postural, ortostática e hipotensão16 inespecífica) foi de 11 a 12%. Estes eventos são observados ao longo do tratamento. Recomenda- se cautela ao tratar pacientes com história de síncope15, pacientes recebendo medicamentos sabidamente associados com hipotensão16 e pacientes desidratados. A conduta na hipotensão16 ortostática/postural deve incluir ajuste da medicação anti-hipertensiva, hidratação ou administração de mineralocorticóides e/ou simpatomiméticos.

Alterações Cardíacas
Desenvolvimento agudo47 ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva48 e/ou início de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo têm sido relatados, incluindo relatos em pacientes com pouco ou nenhum risco de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Pacientes com fatores de risco ou com doença cardíaca preexistente devem ser cuidadosamente monitorados. Em estudo fase 3, a incidência46 de qualquer alteração cardíaca que aparecem com o tratamento foi de 15% e 13% nos grupos de VELCADE* e exametasona, respectivamente. A incidência46 de eventos de insuficiência cardíaca22 (edema49 pulmonar agudo47, insuficiência cardíaca22, insuficiência cardíaca congestiva48, choque50 cardiogênico e edema49 de pulmão51) foi similar nos grupos de VELCADE* e dexametasona, 5% e 4%, respectivamente. Houve casos isolados de prolongação do intervalo QT em estudos clínicos; a causalidade não foi estabelecida.


Eventos Hepáticos
Têm sido relatados casos raros de insuficiência hepática29 aguda em pacientes recebendo medicações concomitantes múltiplas e com sérias condições médicas de base. Outros eventos adversos relatados incluem aumento das enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia e hepatite52. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do VELCADE*. Há informações limitadas relacionadas à reexposição nestes pacientes.

Transtorno Pulmonar
Houve casos raros relatados de doença pulmonar infiltrante difusa aguda de etiologia desconhecida tais como pneumonite53, pneumonia54 intersticial, infiltração pulmonar, Síndrome55 do Desconforto Respiratório Agudo47 (ARDS) em pacientes recebendo VELCADE*. Alguns desses eventos têm sido fatais. Uma proporção mais elevada desses efeitos foi relatada no Japão. Na ocorrência de um evento pulmonar ou na piora de sintomas41 pulmonares já existentes, uma rápida avaliação diagnóstica deve ser realizada e os pacientes tratados apropriadamente.
Num estudo clínico, dois pacientes que receberam altas doses de citarabina (2g/m2 por dia) por infusão contínua com daunorubicina e VELCADE* para recaída de leucemia56 mielóide aguda morreram com ARDS precocemente durante o tratamento.

Exames laboratoriais
O resultado do hemograma completo deve ser freqüentemente monitorado durante o tratamento com VELCADE*.

Trombocitopenia57
VELCADE* está associado com trombocitopenia57 (veja “Reações Adversas”). As plaquetas34 tiveram seu nível mais baixo no dia 11 de cada ciclo de tratamento com VELCADE* e normalmente recuperaram seu nível basal no próximo ciclo. O padrão cíclico de redução e recuperação da contagem de plaquetas34 permaneceu consistente ao longo do período de estudo de 8 ciclos de duas doses semanais e não houve evidência de trombocitopenia57 cumulativa. A média das contagens mais baixas de plaquetas34 foi aproximadamente 40% da condição basal. A gravidade da trombocitopenia57 relacionada à contagem de plaquetas34 antes do tratamento está na Tabela 9 para estudos de fase 3. No estudo fase 3, a incidência46 de eventos de sangramento significativo (≥Grau 3) foi similar em ambos braços VELCADE* (4%) e dexametasona (5%). A contagem de plaquetas34 deve ser monitorada antes de cada dose de VELCADE*. O tratamento deve ser interrompido quando a contagem de plaquetas34 for < 25.000/µL e reiniciado com dose reduzida (veja “Posologia”). Existem relatos de hemorragia58 gastrintestinal e intracerebral associadas com a trombocitopenia57 induzida por VELCADE* (veja “Posologia” e “Reações Adversas”). Transfusão59 deve ser considerada.

Tabela 7: Gravidade da trombocitopenia57 relacionada à contagem de plaquetas34 antes do tratamento nos estudos fase 3


Contagem de plaquetas34 antes do tratamento*

Número de pacientes (N=331)**

Número de pacientes com contagem de plaquetas34 < 10.000/µL

Número (%) de pacientes com contagem de plaquetas34 entre 10.000 e 25.000 /µL


≥ 75.000/µL

309

8 (3%)

36 (12%)


≥ 50.000/µL - < 75.000/µL

14

2 (14%)

11 (79%)


≥ 10.000/µL - < 50.000/µL

7

1 (14%)

5 (71%)


* Níveis basais de contagem de plaquetas34 de 50000/μL foi requerida para elegibilidade do paciente para o estudo
** Faltam dados de contagem basal para 1 paciente



Eventos Adversos Gastrintestinais
O tratamento com VELCADE* pode causar náusea60, diarréia8, constipação61 e vômito7 (veja “Reações Adversas”) que exigem, algumas vezes, uso de antieméticos e medicamentos antidiarréicos. A reposição de líquidos e eletrólitos deve ser realizada para evitar a desidratação9. Uma vez que alguns pacientes em tratamento com VELCADE* podem apresentar vômito7 e/ou diarréia8, os pacientes devem ser orientados como proceder para evitar a desidratação9. Os pacientes devem ser instruídos para procurar o médico se apresentarem sintomas41 de vertigem11, tontura10 ou desmaios.

Síndrome55 de Lise Tumoral
Uma vez que VELCADE* é um agente citotóxico e pode matar células malignas rapidamente, as complicações da Síndrome55 de Lise Tumoral podem ocorrer. Os pacientes sob risco de Síndrome55 de Lise Tumoral são aqueles com carga tumoral alta antes do tratamento. Estes pacientes devem ser monitorados de perto e as precauções apropriadas devem ser tomadas.

Pacientes com Insuficiência Hepática29
O bortezomibe é metabolizado pelas enzimas hepáticas e sua exposição é aumentada em pacientes com insuficiência hepática29 moderada ou severa. Esses pacientes devem ser tratados com doses reduzidas de Velcade® e monitorados com relação a toxicidade.

Síndrome55 de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR)
Foram relatados casos de Síndrome55 de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR) em pacientes recebendo VELCADE*. SLPR é um distúrbio neurológico raro, reversível, que pode se apresentar com convulsões, hipertensão62, cefaleia, letargia, confusão mental, cegueira, entre outros distúrbios visuais e neurológicos. Exames de imagem do cérebro, preferencialmente RMN (Ressonância Magnética Nuclear) são usados para confirmar o diagnóstico35. Em pacientes com SLPR em desenvolvimento, descontinue VELCADE*. A segurança em reiniciar o tratamento com VELCADE* em pacientes com histórico de SLPR não é conhecida.

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com bortezomibe.
O bortezomibe demonstrou atividade clastogênica (aberrações cromossômicas estruturais) em teste in vitro de aberrações cromossômicas usando células de ovário63 de hamster Chinês. O bortezomibe não foi genotóxico no teste in vitro de mutagenicidade (teste de Ames) e no teste in vivo de micronúcleos em camundongos.
Não foram realizados estudos de fertilidade com bortezomibe mas foi realizada avaliação dos tecidos reprodutivos nos estudos de toxicidade geral. No estudo de toxicidade de 6 meses em rato, foram observados efeitos degenerativos no ovário63 em doses ≥ 0,3 mg/m2 (um quarto da dose clínica recomendada) e alterações degenerativas nos testículos64 ocorreram com 1,2 mg/m2. VELCADE* pode ter um potencial efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina.

Achados de Toxicidade em Animais
Toxicidade Cardiovascular
Estudos em macacos mostraram que a administração de doses aproximadamente o dobro da dose clínica recomendada resultaram em aumento da frequência cardíaca seguido de significante hipotensão16 progressiva, bradicardia65 e morte 12- 14 horas após a administração. Doses ≥ 1,2 mg/m2 induziram alterações proporcionais à dose nos parâmetros cardíacos. O bortezomibe distribuiu-se para a maioria dos tecidos, incluindo o miocárdio. Em um estudo de toxicidade de dose repetida em macaco também foram observadas hemorragia58, inflamação66 e necrose67 miocárdica.

Administração Crônica
Em estudos em animais em dose e esquema posológico similar ao recomendado para pacientes (duas vezes por semana, durante duas semanas, seguido de uma semana de descanso), os sinais42 de toxicidade observados incluíram anemia68 severa e trombocitopenia57, toxicidade gastrintestinal, neurológica e do sistema linfático69. Efeitos neurotóxicos em estudos animais incluíram edema49 axonal e degeneração em nervos periféricos, raízes espinhais dorsais e tratos da medula espinhal. Adicionalmente, hemorragia58 multifocal e necrose67 no cérebro, olho e coração21 foram observadas.

Gravidez5 (Categoria D) e Lactação70
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. O médico deverá ser informado imediatamente em caso de suspeita de gravidez5.
Mulheres em idade fértil devem evitar a gravidez5 durante o tratamento com VELCADE*.
O bortezomibe não foi teratogênico71 em estudos não- clínicos de toxicidade sobre o desenvolvimento em ratos e coelhos na maior dose testada [0,075 mg/kg (0,5 mg/m2) em ratos e 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) em coelhos] quando administrado durante a organogênese. Estas doses são aproximadamente a metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal.
Coelhas prenhes que receberam 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) de bortezomibe durante a organogênese apresentaram perda pós- implantação significante e número reduzido de fetos vivos. Os fetos vivos destas ninhadas também apresentaram reduções significantes no peso fetal. A dose é aproximadamente metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 com base na área de superfície corporal.
Não foram conduzidos estudos de transferência placentária de bortezomibe. Não existem estudos controlados em mulheres grávidas. Se VELCADE* for utilizado durante a gestação ou se a paciente engravidar durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.
As pacientes devem ser orientadas sobre o uso de medidas contraceptivas eficazes e para evitar a amamentação6 durante o tratamento com VELCADE*.

Lactação70
Não existem dados sobre a excreção de bortezomibe no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes72 devido a VELCADE*, as mulheres devem ser alertadas para não amamentar durante o tratamento com VELCADE*.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Uma vez que VELCADE* pode estar associado à fadiga, tontura10, síncope15, hipotensão16 ortostática/postural, diplopia17 ou visão turva, os pacientes devem ser orientados para não dirigir veículos ou operar máquinas se houver ocorrência de qualquer destes sintomas41.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

Não foram observadas diferenças gerais em segurança e efetividade entre pacientes com idade ≥ 65 anos e pacientes mais novos recebendo VELCADE*; entretanto, uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais velhos não pode ser afastada.

Interações Medicamentosas

Estudos in vitro e animal ex vivo indicam que o bortezomibe é um inibidor fraco das isoenzimas1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 do citocromo P450. Baseado na ação limitada (7%) do CYP2D6 sobre o metabolismo27 do bortezomibe, não é esperado que o CYP2D6 afete a disposição global do bortezomibe.
Estudo de interação medicamentosa avaliou o efeito de cetoconazol, potente inibidor do CYP3A4, que demonstrou aumento na média de AUC de 35%, baseado em dados de 12 pacientes. Portanto, os pacientes devem ser monitorados quando ocorrer administração concomitante de bortezomibe com potentes inibidores do CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol e ritonavir).
Estudo de interação medicamentosa avaliou o efeito do omeprazol, potente inibidor do CYP2C19, mas não foi demonstrada alteração significativa na farmacocinética de bortezomibe, baseado em dados provenientes de 17 pacientes.
Pacientes que estão recebendo tratamento concomitante com VELCADE® e fármacos inibidores ou indutores da enzima73 3A4 do citocromo P450 devem ser monitorados de perto no que se refere a sinais42 de toxicidade ou eficácia reduzida (veja “Propriedades Farmacocinéticas”).
Durante os estudos clínicos, foram relatadas hipoglicemia74 e hiperglicemia75 em pacientes diabéticos recebendo hipoglicemiantes orais76. Pacientes em tratamento com agentes antidiabéticos orais77 e que recebem VELCADE* podem necessitar monitoramento da glicemia78 e ajuste da dose da medicação antidiabética.
Os pacientes devem ser orientados sobre o uso de medicações concomitantes que podem estar associadas à neuropatia periférica37, tais como amiodarona, antivirais, isoniazida, nitrofurantoína ou estatinas, ou com redução da pressão arterial.

Interações com Exames de Laboratório
Não são conhecidas.

Reações Adversas a Medicamentos

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

Resumo dos Estudos Clínicos:
A segurança e eficácia de VELCADE* foi avaliada em 3 estudos com a dose recomendada de 1,3 mg/m2, incluindo um estudo fase 3, randomizado, comparativo, versus dexametasona de 669 pacientes com mieloma1 múltiplo refratário ou recidivo que já haviam recebido de 1 a 3 linhas terapêuticas anteriores (M34101- 039); um estudo fase 2, braço único, aberto, multicêntrico com 202 pacientes que haviam recebido pelo menos 2 terapias anteriores e demonstraram progressão da doença na terapia mais recente (M34101-025); e um estudo clínico fase 2, dose-resposta em mieloma1 múltiplo recidivo em pacientes que tiveram progressão ou recidiva da doença após terapia de primeira linha com VELCADE* 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 (M34100-024).

Tabela 8: Reações Adversas ao Medicamento VELCADE* em Estudos Fase 2 e Fase 3

Estudos de Mieloma1 Múltiplo Refratário/Reinsicdente

Sistema Corpóreo

Estudo n.º


039 (n=331)

024/025 (n=228†)


Distúrbios do Sangue38 e Sistema Linfático69


Trombocitopenia57

115 (35%)

97 (43%)


Anemia68

87 (26%)

74 (32%)


Neutropenia79

62 (19%)

55 (24%)


Leucopenia80

24 (7%)

15 (7%)


Linfopenia

15 (5%)

11 (5%)


Pancitopenia81

2 (<1%)

6 (3%)


Neutropenia79 febril

1 (<1%)

1 (<1%)


Distúrbios Cardíacos


Arritmias

4 (1%)

2 (<1%)


Taquicardia82

9 (3%)

17 (7%)


Fibriliação atrial

6 (2%)

2 (<1%)


Palpitações83

5 (2%)

4 (2%)


Desenvolvimento agudo47 ou exacerbação de insuficiência cardíaca22, incluindo insuficiência cardíaca22 crônica

7 (2%)

8 (4%)


Edema49 pulmonar

6 (2%)

3 (1%)


Choque50 cardiogênico*

1 (<1%)

-


Início ou redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo

1 (<1%)

-


Taquicardia82 atrial

1 (<1%)

-


Bradicardia65

3 (<1%)

1 (<1%)


Distúrbios do Ouvido e Labirinto


Audição prejudicada

1 (<1%)

1 (<1%)


Distúrbios Oftalmológicos


Visão borrada

9 (3%)

25 (11%)


Infecção84 e irritação conjuntiva

14 (4%)

7 (3%)


Distúrbios Gastrintestinais


Constipação61

140 (42%)

97 (43%)


Diarreia

190 (57%)

116 (51%)


Náusea60

190 (57%)

145 (64%)


Vômito7

117 (35%)

82 (36%)


Dor gastrintestinal e abdominal, excluindo dor oral e na garganta

80 (24%)

48 (21%)


Dispepsia85

32 (10%)

30 (13%)


Dor faringolaringeal

25 (8%)

19 (8%)


Refluxo gastrintestinal

10 (3%)

1 (<1%)


Eructação

2 (<1%)

4 (2%)


Distensão abdominal

14 (4%)

13 (6%)


Estomatite86 e ulceração da boca

24 (7%)

10 (4%)


Disfagia87

4 (1%)

5 (2%)


Hemorragia58 gastrintestinal (Trato gastrintestinal superior e inferior)

7 (2%)

3 (1%)


Hemorragia58 retal (Incluindo diarreia hemorrágica)

7 (2%)

3 (1%)


Ulceração da língua

2 (<1%)

1 (<1%)


Ânsia de vômito7

3 (<1%)

2 (<1%)


Hemorragia58 do trato gastrintestinal superior

1 (<1%)

-


Hematemese

1 (<1%)

-


Petéquias da mucosa88 oral

3 (<1%)

-


Íleo paralítico

1 (<1%)

2 (<1%)


Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração


Condições astênicas

201 (61%)

149 (65%)


Fraqueza

40 (12%)

44 (19%)


Fadiga

140 (42%)

118 (52%)


Letargia

12 (4%)

9 (4%)


Mal- estar

13 (4%)

22 (10%)


Pirexia89

116 (35%)

82 (36%)


Rigidez

37 (11%)

27 (12%)


Edema49 de extremidades inferiores

35 (11%)

27 (12%)


Neuralgia90

21 (6%)

5 (2%)


Dor no peito

26 (8%)

16 (7%)


Irritação e dor no local de administração

1 (<1%)

1 (<1%)


Flebite91 no local de indicação

1 (<1%)

1 (<1%)


Distúrbios Hepatobiliares


Hiperbilirrubinemia

1 (<1%)

-


Testes de função hepática anormais

3 (<1%)

2 (<1%)


Hepatite52

2 (<1%) no estudo M34101- 040‡

-


Distúrbios do Sistema Imune


Hipersensibilidade ao medicamento

1 (<1%)

1 (<1%)


Infecções e Infestações


Infecção84 do trato respiratório superior

26 (8%)

41 (18%)


Nasofaringite

45 (14%)

17 (7%)


Infecções do trato respiratório inferior e pulmões92

48 (15%)

29 (13%)


Pneumonia54*

21 (6%)

23 (10%)


Herpes zoster93 (incluindo forma multidérmica ou disseminada)

42 (13%)

26 (11%)


Herpes simples

25 (8%)

13 (6%)


Bronquite

26 (8%)

6 (3%)


Neuralgia90 pós- herpética

4 (1%)

1 (<1%)


Sinusite94

14 (4%)

15 (7%)


Faringite95

6 (2%)

2 (<1%)


Candidíase96 oral

6 (2%)

3 (1%)


Infecção84 do trato urinário

13 (4%)

14 (6%)


Infecção84 relacionada ao catéter

10 (3%)

6 (3%)


Sepse97 e bacteremia98*

9 (3%)

9 (4%)


Gastrenterite

7 (2%)

-


Injúria, Envenenamento e Complicações do Procedimento


Complicações relacionadas ao catéter

7 (2%)

8 (4%)


Investigações


Aumento de ALT (alanina aminotransferase)

3 (<1%)

10 (4%)


Aumento de AST (aspartato aminotransferase)

5 (2%)

12 (5%)


Aumento da fosfatase alcalina

6 (2%)

8 (4%)


Aumento de GGT (Gama- glutamiltransferase)

1 (<1%)

4 (2%)


Distúrbios Metabólicos e Nutricionais


Redução do apetite e anorexia99

112 (34%)

99 (43%)


Desidratação9

24 (7%)

42 (18%)


Hiperglicemia75

5 (2%)

16 (7%)


Hipoglicemia74

7 (2%)

4 (2%)


Hiponatremia

8 (2%)

18 (8%)


Distúrbios Musculoesqueléticos e de Tecidos Conectivos


Dor nos membros

50 (15%)

59 (26%)


Mialgia100

39 (12%)

32 (14%)


Artralgia101

45 (14%)

60 (26%)


Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)


Síndrome55 da Lise do Tumor102

2 (<1%) i no estudo M34101- 040‡

-


Transtornos do Sistema Nervoso103


Neuropatia40 periférica§

120 (36%)

84 (37%)


Parestesia43 e diastesia

91 (27%)

53 (23%)


Tontura10, excluindo vertigem11

45 (14%)

48 (21%)


Cefaleia

85 (26%)

63 (28%)


Disgeusia

17 (5%)

29 (13%)


Polineuropatia

9 (3%)

1 (<1%)


Síncope15

8 (2%)

17 (7%)


Convulsões

4 (1%)

-


Perda da consciência

2 (<1%)

-


Ageusia

2 (<1%)

-


Transtornos Psiquiátricos


Ansiedade

31 (9%)

32 (14%)


Distúrbios Renais e Urinários


Insuficiência45 ou falência renal104

21 (6%)

21 (9%)


Dificuldade na micção

2 (1%)

3 (1%)


Hematúria105

5 (2%)

4 (2%)


Distúrbios Respiratórios, Toráxicos e Mediastinais


Epistaxe106

21 (6%)

23 (10%)


Tosse

70 (21%)

39 (17%)


Dispneia

65 (20%)

50 (22%)


Dispneia do exercício

21 (6%)

18 (8%)


Derrame107 pleural

4 (1%)

9 (4%)


Rinorreia

4 (1%)

14 (6%)


Hemoptise108

3 (<1%)

2 (<1%)


Distúrbios da Pele e Tecido109 Subcutâneo


Erupção cutânea, que pode ser prurítico, eritematoso, e pode incluir evidência de vasculite110 leucocitoclástica

61 (18%)

47 (21%)


Urticária111

7 (2%)

5 (2%)


Distúrbios Vasculares


Hipotensão16

20 (6%)

27 (12%)


Hipotensão16 ortostática/postural

14 (4%)

8 (4%)


Petéquias

6 (2%)

7 (3%)


Hemorragia58 cerebral*

1 (<1%)

-



† Todos os 228 pacientes receberam VELCADE* na dose de 1,3 mg/m2
® Inclui desfecho fatal
‡ O estudo de VELCADE* na dose recomendada de 1,3 mg/m2 em pacientes com mieloma1 múltiplo que apresentam progressão da doença após receber pelo menos quatro terapias prévias ou após receber alta dose de dexametasona no Protocolo M34101- 039
§ Incluindo todos os termos preferenciais do MedDRA HTL “neuropatia periférica NEC”

Reativação do vírus112 Herpes Zoster93
Os médicos devem considerar o uso de profilaxia antiretroviral em pacientes que forem tratados com VELCADE*. Nos estudos de fase 3 em pacientes com mieloma1 múltiplo sem tratamento prévio, a incidência46 da reativação do herpes zoster93 foi mais comum em pacientes tratatos com VMP comparado com MP (14% vs 4% respectivamente). Profilaxia antiretroviral foi administrada a 26% dos pacientes no grupo VMP. A incidência46 de herpes zoster93 entre pacientes sob tratamento com VMP foi de 17% para os pacientes que não receberam profilaxia antiretroviral comparado com 3% dos pacientes nos quais a profilaxia antiretroviral foi administrada.

Experiência Pós- comercialização
Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos estão listados a seguir se não tiverem sido relatados acima.
As freqüências apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para reações adversas ao medicamento proveniente da experiência de pós- comercialização mundial de VELCADE*. As freqüências a seguir refletem taxas de relato e estimativas mais precisas da incidência46 não podem ser feitas. As reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência, utilizando-se a seguinte convenção: Muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 e < 1/10); incomum (> 1/1.000 e < 1/100), rara (> 1/10.000 e < 1/1.000) e muito rara (<1/10.000 incluindo relatos isolados).

Tabela 9: Relatos de Reações Adversas Pós- comercialização


Distúrbios do sangue38 e sistema linfático69


Raro

Coagulação intravascular disseminada


Distúrbios Cardíacos


Raro

Bloqueio completo atrioventricular, tamponamento cardíaco


Distúrbios do Ouvido e Labirinto


Raro

Surdez bilateral


Distúrbios oculares


Raro

Herpes oftálmica


Distúrbios Gastrintestinais


Raro

Colite113 isquêmica, pancreatite114 aguda


Infecções e infestações


Raro

Meningoencefalite herpética, choque50 séptico


Distúrbios do Sistema Imune


Raro

Angioedema115


Transtornos do Sistema Nervoso103


Raro

Encefalopatia, neuropatia autonômica116


Transtornos Respiratórios, Torácico e do mediastino117


Raro

Doença Pulmonar Infiltrativa difusa aguda, hipertensão62 pulmonar


Alterações de pele e tecido109 subcutâneo


Muito raro

Síndrome55 de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica118




Reativação do vírus112 Herpes Zoster93
Os médicos devem considerar o uso de profilaxia antirretroviral em pacientes que forem tratados com VELCADE*. Nos estudos de fase 3 em pacientes com mieloma1 múltiplo sem tratamento prévio, a incidência46 da reativação do herpes zoster93 foi mais comum em pacientes tratatos com VMP comparado com MP (14% vs 4% respectivamente). Profilaxia antirretroviral foi administrada a 26% dos pacientes no grupo VMP. A incidência46 de herpes zoster93 entre pacientes sob tratamento com VMP foi de 17% para os pacientes que não receberam profilaxia antirretroviral comparado com 3% dos pacientes nos quais a profilaxia antirretroviral foi administrada.

Experiência Pós- comercialização
Eventos adversos ao medicamento clinicamente significativos estão listados a seguir se não tiverem sido relatados acima.
As frequências apresentadas a seguir refletem as taxas de relatos para reações adversas ao medicamento proveniente da experiência de pós- comercialização mundial de VELCADE*. As frequências a seguir refletem taxas de relato e estimativas mais precisas da incidência46 não podem ser feitas. As reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência, utilizando-se a seguinte convenção: Muito comum (> 1/10); comum (> 1/100 e < 1/10); incomum (> 1/1.000 e < 1/100), rara (> 1/10.000 e < 1/1.000) e muito rara (<1/10.000 incluindo relatos isolados).

Tabela 9: Relatos de Reações Adversas Pós- comercialização

Distúrbios do sangue38 e sistema linfático69


Raro

Coagulação intravascular disseminada


Distúrbios Cardíacos


Raro

Bloqueio completo atrioventricular, tamponamento cardíaco


Distúrbios do Ouvido e Labirinto


Raro

Surdez bilateral


Distúrbios Oftalmológicos


Raro

Herpes oftálmica


Distúrbios Gastrintestinais


Raro

Colite113 isquêmica, pancreatite114 aguda


Infecções e infestações


Raro

Meningoencefalite herpética, choque50 séptico


Distúrbios do Sistema Imune


Raro

Angioedema115


Transtornos do Sistema Nervoso103


Raro

Encefalopatia, neuropatia40 autonômica, síndrome55 de leucoencefalopatia posterior reversível


Transtornos Respiratórios, Torácico e do mediastino117


Raro

Doença Pulmonar Infiltrativa difusa aguda, hipertensão62 pulmonar


Alterações de pele e tecido109 subcutâneo


Raro

Muito raro

Dermatose119 neutrofílica febril aguda (Síndrome55 de Sweet)

Síndrome55 de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica118


Superdose

Estudos de farmacologia relacionados à segurança cardiovascular em macacos e cães mostraram que doses intravenosas aproximadamente duas à três vezes da dose clínica recomendada em uma base de mg/m2 estão associadas ao aumento na freqüência cardíaca, redução na contratilidade, hipotensão16 e óbito. A redução na contratilidade cardíaca e a hipotensão16 responderam à intervenção aguda com agentes inotrópicos positivos ou hipertensores. Em estudos com cães, um pequeno aumento no intervalo QT corrigido foi observado.
Em pacientes, superdose maior que duas vezes a dose recomendada tem sido associada com início agudo47 de hipotensão16 sintomática e trombocitopenia57 com evolução fatal.
Não há antídoto24 específico conhecido para superdose com VELCADE*. Em um evento de superdose, os sinais vitais23 do paciente devem ser monitorados e os cuidados de suporte apropriados devem ser fornecidos para manter a pressão sanguínea (como fluídos, agentes pressores e/ou inotrópicos) e a temperatura corpórea.

Armazenagem

As embalagens de VELCADE* devem ser mantidas em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegidas da luz.





Velcade* - Laboratório

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