Miantrex CS

Miantrex CS

(metotrexato)

PARTE I


IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO - Miantrex* CS

Nome: Miantrex* CSNome genérico: metotrexato
Formas farmacêuticas e apresentações:
Miantrex* CS solução injetável 25 mg/mL em embalagem contendo 1 frasco- ampola com 2
mL (50 mg) ou 20 mL (500 mg).
Miantrex* CS solução injetável 100 mg/mL em embalagem contendo 1 frasco- ampola com
10 mL (1g).
USO PEDIÁTRICO E ADULTO
USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, INTRAMUSCULAR, INTRATECAL OU
INFUSÃO INTRAVENOSA (vide "Posologia")
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO


Composição: - Miantrex* CS

Cada mL de Miantrex* CS 50 mg ou 100 mg contém 25 mg de metotrexato.
Excipientes: água para injetáveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio. Quando necessário,
o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.
Cada mL de Miantrex* CS 1 g contém 100 mg de metotrexato.
Excipientes: água para injetáveis e hidróxido de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado
com soluções de ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio.

PARTE II

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com
emprego específico em neoplasias malignas e deve ser manipulado apenas por
pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico
assistente, conforme necessário.
Miantrex* CS (metotrexato) deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo de
25ºC), protegido da luz. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use
medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para saúde.

PARTE III


INFORMAÇÕES TÉCNICAS - Miantrex* CS

Propriedades FarmacodinâmicasO metotrexato (ácido 4- amino-10 metil fólico) é um antimetabólito e análogo do ácido fólico.
O fármaco entra nas células através de um sistema de transporte ativo para folatos
reduzidos e, devido à ligação relativamente irreversível, inibe a enzima1 diidrofolato redutase,
que catalisa o processo de redução do ácido fólico a ácido tetraidrofólico. A formação inibida
de tetraidrofolatos resulta na interferência da síntese e reparo do DNA e replicação celular.
A afinidade da diidrofolato redutase pelo metotrexato é muito maior que a sua afinidade pelo
ácido fólico ou diidrofólico, de forma que mesmo administrando- se simultaneamente grandes
quantidades de ácido fólico, os efeitos do metotrexato não serão revertidos.
O fármaco parece também causar um aumento no trifosfato de desoxiadenosina intracelular.
Acredita- se que essa substância iniba a redução de ribonucleotídeos e polinucleotídeo
ligase (enzima1 relacionada com a síntese e reparo do DNA). Os tecidos ativamente
proliferativos tais como células malignas, medula óssea, células fetais, das mucosas bucais
e intestinais, espermatogônias e células da bexiga urinária2 são geralmente mais sensíveis
às ações farmacológicas do metotrexato.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Consegue- se uma absorção rápida e completa do metotrexato após administração
intramuscular e os níveis séricos máximos são obtidos dentro de 0,5- 2 horas. Doses orais
baixas (até 25- 30 mg/m2) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, mas a
absorção de doses maiores é irregular, possivelmente devido ao efeito de saturação.
Entretanto, foi detectada uma variabilidade na absorção do metotrexato em pacientes
recebendo tratamento oral devido à desnudação epitelial, mudanças na motilidade e
alterações da flora intestinal induzidas pelo fármaco. Além disso, foi demonstrado que o
alimento retarda a absorção e reduz a concentração máxima. Os níveis séricos máximos
atingíveis após administração oral são ligeiramente menores que aqueles detectados após
injeção intramuscular3, sendo que esses picos são alcançados dentro de 1- 4 horas após
administração oral.
Distribuição
Aproximadamente 50% do metotrexato absorvido está ligado reversivelmente às proteínas4
séricas, mas se difunde facilmente para as células dos tecidos corpóreos, onde o fármaco é
transportado ativamente através das membranas celulares.
O metotrexato é amplamente distribuído para os tecidos corpóreos, sendo que as maiores
concentrações são encontradas nos rins5, vesícula biliar6, baço7, fígado8 e pele. Quantidades
pequenas ou insignificantes atravessam a barreira hematoencefálica e atingem o líquido
cefalorraquidiano após administração oral ou parenteral, que podem ser aumentadas
quando são administradas doses maiores. Foram detectadas pequenas quantidades na
saliva e no leite. O fármaco atravessa a barreira placentária.
O metotrexato é retido por várias semanas nos rins5 e, por meses, no fígado8, mesmo após
uma única dose terapêutica. As concentrações séricas podem se manter e o metotrexato
pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas.
O fármaco penetra lentamente nos líquidos acumulados em terceiros espaços, tais como
derrames pleurais, ascites e edemas tissulares acentuados.
Metabolismo9
O fármaco não parece sofrer metabolização significativa em doses baixas; após tratamento
com doses elevadas, o metotrexato sofre metabolização hepática e intracelular para formas
poliglutamadas que podem ser reconvertidas a metotrexato por enzimas do tipo hidrolase.
Pode ocorrer pequena metabolização para derivados 7- hidroxi com as doses comumente
prescritas.
Antes da absorção, o metotrexato pode ser parcialmente metabolizado pela flora intestinal a
ácido 2,4- diamino-N10-metilpteróico, um metabólito farmacologicamente inativo.
Excreção
A depuração plasmática é descrita como sendo trifásica: a primeira fase provavelmente
envolve a distribuição para os órgãos, a segunda, excreção renal10 e a terceira, a passagem
do metotrexato através da circulação11 entero- hepática.
A meia- vida terminal após doses orais reduzidas situa-se na faixa de 3 a 10 horas ou 8 a 15
horas, após terapia parenteral de doses elevadas. A depuração total é, em média, 12 L/h,
mas existe uma variação interindividual muito ampla. Foi identificada uma depuração
retardada do fármaco como sendo um dos principais fatores responsáveis pela toxicidade
medicamentosa.
A excreção se dá principalmente pelos rins5, através de filtração glomerular e transporte
ativo. Até 92% de uma única dose são excretados inalterados na urina12 dentro de 24 horas
após a administração IV, seguindo- se por excreção de 1-2% da dose retida diariamente.
Pequenas quantidades são excretadas nas fezes, provavelmente através da bile13.
O padrão de eliminação, entretanto, varia consideravelmente de acordo com a dosagem e
via de administração. A excreção de metotrexato fica prejudicada e ocorre acumulação mais
rapidamente em pacientes com função renal10 insuficiente. Além disso, a administração
simultânea de ácidos orgânicos fracos como os salicilatos pode suprimir a depuração do
metotrexato. O fármaco é lentamente liberado de compartimentos de terceiro espaço,
prolongando o desaparecimento do plasma14 e aumentando o risco de toxicidade.
Dados de Segurança Pré- Clínicos
A DL50 intraperitoneal de metotrexato foi de 94 e 6- 25 mg/kg para camundongos e ratos,
respectivamente. A DL50 oral do composto em ratos foi 180 mg/kg. A tolerância ao
metotrexato em camundongos aumentou com a idade. Em cães, a dose intravenosa de 50
mg/kg foi letal. Os principais alvos após dose única foram os sistemas hemolinfopoiético e
trato gastrintestinal.
Os efeitos tóxicos após administrações repetidas de metotrexato foram investigados em
camundongos e em ratos. Os principais alvos do metotrexato nas espécies animais acima
eram os sistemas hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, pulmões15, fígado8, rins5, testículos16 e
pele. A tolerância dos camundongos a doses crônicas de metotrexato aumentou com a
idade.
O metotrexato foi genotóxico nos vários testes realizados in vitro e in vivo, tóxico aos órgãos
reprodutores masculinos e embriotóxico e teratogênico17 em camundongos, ratos e coelhos.
Não foi encontrada qualquer evidência de carcinogenicidade nos estudos do ciclo de vida de
camundongos e hamsteres. Contudo, o metotrexato, como outros fármacos citotóxicos, deve
ser considerado potencialmente carcinogênico.


INDICAÇÕES - Miantrex* CS

Miantrex* CS (metotrexato) é um fármaco citotóxico utilizado na quimioterapia18
antineoplásica e em certas patologias não- malignas.


Indicações em oncologia - Miantrex* CS

Miantrex* CS é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasiasmalignas hematológicas:
Neoplasias trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens
e mola hidatiforme19)
Leucemias linfocíticas agudas
Câncer20 pulmonar de células pequenas
Câncer20 de cabeça e pescoço (carcinoma21 de células escamosas)
Câncer20 de mama
Osteossarcoma
Tratamento e profilaxia de linfoma22 ou leucemia23 meníngea
Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis
Linfomas não- Hodgkin e linfoma22 de Burkitt.



Indicações não-oncológicas - Miantrex* CS

Psoríase24 grave


CONTRA-INDICAÇÕES - Miantrex* CS

Miantrex* CS (metotrexato) é contra- indicado a pacientes com hipersensibilidadeconhecida ao metotrexato ou a qualquer componente da fórmula e àqueles portadores
de insuficiência renal25 grave.
A presença de insuficiência hepática26, alcoolismo, depressão da medula óssea
(presença de anemia27 grave e/ou leucopenia28 grave e/ou trombocitopenia29), infecções
graves, úlcera péptica30 ou colite31 ulcerativa, gravidez32 e aleitamento (vide "Advertências
e Precauções") requerem extrema cautela no uso do metotrexato para terapia
antineoplásica enquanto representam contra- indicações para o uso em pacientes com
psoríase24.



ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Miantrex* CS

Geral
Como regra geral, a administração do metotrexato deve ser realizada sob supervisão de
médicos com treinamento completo para a utilização de fármacos citotóxicos. É obrigatório o
controle minucioso da toxicidade, particularmente na administração de dosagens elevadas
do fármaco.
Embora a probabilidade de ocorrer efeitos tóxicos esteja relacionada, em termos de
freqüência e gravidade, com a dose e/ou freqüência da administração do fármaco, a
toxicidade pode ocorrer em todas as doses.
Pacientes submetidos a tratamento com metotrexato devem ser informados dos riscos de
toxicidade. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento,
recomendando- se particular atenção aos pacientes com insuficiência renal25, bem como para
aqueles com derrames pleurais ou outras coleções em terceiro espaço (por exemplo,
ascite33), uma vez que a eliminação do fármaco pode estar comprometida.
As avaliações basais de rotina devem incluir um hemograma completo, testes de função
renal10 e hepática e uma radiografia de tórax34. Durante o tratamento da psoríase24, recomendase
a monitoração dos parâmetros hematológicos (pelo menos uma vez ao mês) e função
renal10 e hepática (a cada um a três meses). Em pacientes oncológicos indica- se, usualmente,
uma monitoração mais freqüente. A urina12 deve ser mantida alcalinizada ao longo de toda a
terapia com metotrexato.
Pacientes em tratamento ambulatorial com metotrexato devem ser informados dos sinais35 e
sintomas36 de toxicidade, da necessidade de procurar seu médico imediatamente se eles
ocorrerem e da necessidade de cuidadoso acompanhamento, inclusive de testes
laboratoriais regulares para monitoração da toxicidade.
As advertências e precauções especiais aplicam- se às seguintes situações:
Infecções
A terapia com metotrexato possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode
levar a infecções sérias ou mesmo fatais. Sinais35 e sintomas36 de infecção37 devem ser
cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro.
Toxicidade gastrintestinal
Se ocorrerem vômitos38 recorrentes, graves ou diarréia39 recorrente ou estomatite40 ulcerativa
extensa, a terapia com metotrexato deve ser descontinuada em vista do risco de enterite
hemorrágica e perfuração intestinal.
Hepatotoxicidade41
Alterações transitórias dos testes de função hepática (transaminases elevadas) são
freqüentemente observadas após a administração de metotrexato e geralmente não
requerem modificação do tratamento com metotrexato. Pode ocorrer toxicidade hepática
crônica (fibrose e cirrose42) após tratamento prolongado (2 anos ou mais) e doses elevadas
cumulativas do fármaco. Embora atualmente se acredite que a biópsia43 hepática seja a única
medida confiável de avaliação da hepatotoxicidade41 induzida pelo metotrexato, os testes de
função hepática devem ser repetidos periodicamente durante o período de tratamento.
Indica- se precaução especial na presença de dano hepático preexistente ou função hepática
insuficiente. Anormalidades persistentes e/ou reduções significativas da albumina44 sérica
podem ser indicadores de toxicidade hepática grave, requerendo avaliação.
Toxicidade pulmonar
O metotrexato tem potencial para causar toxicidade pulmonar, de forma que os pacientes
devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais35 e sintomas36 pulmonares (por
exemplo, tosse seca, improdutiva). Se tais manifestações ocorrerem, o tratamento deve ser
descontinuado, instituindo- se uma terapia de suporte.
Neurotoxicidade
Altas doses sistêmicas ou administração intratecal de metotrexato podem causar toxicidade
significativa ao SNC. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente quanto a sinais35
e sintomas36 neurológicos. Se tais manifestações ocorrerem, o tratamento deve ser
descontinuado, devendo ser instituída terapia apropriada.
Toxicidade cutânea
Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol
ou lâmpadas solares devido a possíveis reações de fotossensibilidade.
Função renal10
O metotrexato não é nefrotóxico mas é quase completamente excretado pelos rins5. O risco
de dano renal10 levando à insuficiência renal25 aguda devido, principalmente, à precipitação no
rim45 do fármaco inalterado e seus metabólitos, pode ser reduzido por hidratação oral
adequada e alcalinização da urina12 (o metotrexato é um ácido fraco e tende a se precipitar
em pH urinário abaixo de 6,0). Testes de função renal10 devem ser realizados periodicamente.
Terapia com doses elevadas
A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato
em altas doses. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina12 devem
ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do
metotrexato.
Há relatos de mortes relacionadas ao uso do metotrexato no tratamento da psoríase24; por
esta razão, no tratamento dessa patologia, o fármaco deverá ser reservado aos casos
graves, rebeldes e incapacitantes que não tenham respondido adequadamente às formas
usuais de terapia e somente quando o diagnóstico46 for confirmado por biópsia43 e/ou consulta
dermatológica.
Uso durante a Gravidez32
Foram observados quadros de abortamento47, morte fetal e/ou anormalidades congênitas em
mulheres grávidas recebendo metotrexato. Se o fármaco for administrado durante a
gravidez32 ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento com metotrexato, devem ser
fornecidas todas as informações sobre os riscos potenciais ao feto.
As mulheres com probabilidade de engravidar não devem receber o fármaco até que a
gravidez32 esteja excluída e devem ser aconselhadas a fazer uso de métodos contraceptivos
confiáveis durante e até cerca de 3 meses após a descontinuação do fármaco.
Uso durante a Lactação48
As mulheres devem ser instruídas a não amamentar durante o tratamento com metotrexato,
uma vez que o fármaco é excretado no leite materno e pode ser causa potencial de efeitos
adversos sérios.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Não existem relatos descrevendo explicitamente efeitos do tratamento com metotrexato
sobre a capacidade de conduzir automóveis e usar máquinas. Entretanto, com base nas
reações adversas relatadas, presume- se que o fármaco seja potencialmente perigoso.


INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS - Miantrex* CS

O metotrexato é freqüentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos.Pode- se esperar uma toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia18 que combinam
fármacos com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração
especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como toxicidades renal10,
gastrintestinal e pulmonar.
Após a absorção, o metotrexato liga- se parcialmente à albumina44 sérica. O uso concomitante
de outros fármacos que competem pelo mesmo sítio de ligação pode resultar em
deslocamento do metotrexato, com aumento das concentrações plasmáticas e risco de
toxicidade. Os salicilatos, as sulfonamidas, as sulfoniluréias49, a fenitoína, a fenilbutazona, o
ácido aminobenzóico, alguns antibióticos como as penicilinas, tetraciclina, pristinamicina,
probenecida e cloranfenicol, apresentam um efeito inibidor/competitivo com o metotrexato
na ligação das proteínas4 séricas. Além disso, compostos hipolipidêmicos como a
colestiramina mostraram- se substratos de ligação preferencial em comparação com as
proteínas4 séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.
Deve ser evitado o uso concomitante de outros fármacos com potencial nefrotóxico ou
hepatotóxico, inclusive o álcool.
Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo
metotrexato, quando esse era administrado concomitantemente com vários fármacos
antiinflamatórios não- esteróides (AINEs), inclusive ácido acetilsalicílico e outros salicilatos,
azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo é incerto mas pode
incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas4 quanto um
efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando uma redução
significativa do fluxo sangüíneo renal10, resultando em redução da excreção do metotrexato.
Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado
um caso de interação fatal.
O uso concomitante de pirimetamina ou trimetoprima pode aumentar os efeitos tóxicos do
metotrexato devido a um efeito aditivo antifolato. Por outro lado, preparações
multivitamínicas incluindo ácido fólico ou seus derivados podem alterar as respostas ao
metotrexato e não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo
metotrexato.
Foi relatado que a administração de L- asparaginase pode antagonizar o efeito do
metotrexato.
Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade41 quando metotrexato e etretinato são
administrados concomitantemente.
O uso de anestesia50 com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o
metabolismo9 do folato, causando mielossupressão e estomatite40 graves e imprevisíveis. Esse
efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico.
A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase24 induziu
lesões cutâneas ulceradas.
Foi relatado câncer20 de pele em poucos pacientes portadores de psoríase24 ou micose51
fungóide (um linfoma22 cutâneo de células- T) recebendo tratamento concomitante com
metotrexato e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta).
Deve- se tomar cuidado sempre que papa de hemácias52 e metotrexato forem administrados
concomitantemente. Pacientes que receberam infusão de metotrexato por 24 horas e
transfusões subseqüentes apresentaram uma probabilidade aumentada de toxicidade
decorrente de concentrações séricas elevadas e prolongadas de metotrexato.
O metotrexato é um imunossupressor53, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação
concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem
administradas concomitantemente.
Incompatibilidades
Foi relatado que o metotrexato é incompatível com citarabina, fluoruracila e prednisolona.


REAÇÕES ADVERSAS - Miantrex* CS

Muitos dos efeitos colaterais da terapia com metotrexato não podem ser evitados, tendo em
vista as ações farmacológicas do fármaco. Entretanto, os efeitos adversos são geralmente
reversíveis se detectados precocemente. Os principais efeitos tóxicos do metotrexato
ocorrem em tecidos normais de proliferação rápida, particularmente a medula óssea e o
trato gastrintestinal. Ulcerações da mucosa54 oral são, habitualmente, os sinais35 mais precoces
de toxicidade. As reações adversas mais comuns incluem estomatite40, leucopenia28, náusea55 e
desconforto abdominal; entretanto, como ocorre com outros fármacos, podem ocorrer outras
toxicidades com freqüências e intensidades diferentes de acordo com as várias doses/vias
de administração.
As reações adversas relatadas para os diferentes sistemas orgânicos são as seguintes:
Efeitos Hematológicos
Depressão da medula óssea (leucopenia28, neutropenia56, trombocitopenia29 e anemia27) é
esperada após terapia com metotrexato. O nadir (efeito deteriorante máximo) dos leucócitos57,
neutrófilos e plaquetas58 circulantes habitualmente ocorre entre 5 e 13 dias após a dose IV em
bolus59 (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos57 e neutrófilos podem,
ocasionalmente, apresentar duas depressões, a primeira ocorrendo em 4- 7 dias e um
segundo nadir após 12- 21 dias, seguido por recuperação. Podem ser esperadas seqüelas
clínicas como febre60, infecções e hemorragia61 em várias localizações.
Também foi relatada anemia megaloblástica62, principalmente em pacientes idosos recebendo
tratamento prolongado semanalmente com metotrexato. A suplementação de folato pode
permitir a continuação da terapia com metotrexato com a resolução da anemia27.
Efeitos Gastrintestinais
Podem ocorrer mucosite63 (estomatite40, gengivite64, glossite65, enterite), bem como náuseas66,
vômitos38 e diarréia39. As conseqüências clínicas dessa toxicidade podem ser ulceração e
sangramento das membranas mucosas da boca e/ou outras porções do trato gastrintestinal,
perfuração intestinal, desconforto abdominal, anorexia67. A administração de metotrexato tem
sido associada com hepatotoxicidade41 aguda e crônica. É comumente relatada a alteração
dos testes de função hepática (aumentos nos níveis de transaminases e LDH), mas isso
geralmente se resolve dentro de um mês da cessação da terapia. Fibrose ou cirrose42
hepática mais importante pode acompanhar tratamentos prolongados (2 anos ou mais) e
doses elevadas cumulativas do fármaco. O risco de desenvolver hepatotoxicidade41 crônica
em pacientes com psoríase24 parece estar correlacionada, não somente com as doses
cumulativas do fármaco, mas também com a presença de condições concomitantes como
alcoolismo, obesidade68, diabetes69, idade avançada e uso de compostos arsenicais.
Hipersensibilidade e Efeitos Dermatológicos
Foram relatadas erupções cutâneas eritematosas, urticária70 e prurido71 após a administração
de metotrexato. Também foram relatadas reações anafiláticas72 e ulceração/necrose73 da pele
compatíveis com necrólise epidérmica tóxica74. Também podem ocorrer dermatites,
acne75/furunculose/foliculite, vasculite76, petéquias, equimoses, teleangiectasias,
fotossensibilidade, despigmentação/hiperpigmentação da pele e alopecia. Podem aparecer
queimaduras e eritema77 em áreas psoriáticas por 1- 2 dias após cada dose, agravadas por
exposição concomitante à radiação ultravioleta.
Efeitos Pulmonares
Podem ocorrer pneumonite78 intersticial, fibrose intersticial, infiltrados pulmonares
eosinofílicos reversíveis. Foi ocasionalmente relatada patologia pulmonar intersticial crônica.
As manifestações de toxicidade pulmonar induzidas pelo metotrexato incluem febre60, tosse
(principalmente seca e não produtiva), dispnéia79, dor torácica, hipoxemia e/ou evidência
radiológica de infiltrados pulmonares (geralmente difusos e/ou alveolares).
Efeitos sobre o SNC
Relatou- se neurotoxicidade em pacientes recebendo metotrexato intratecal ou em altas
doses. A aracnoidite química manifesta- se através de cefaléia80, dor nas costas, rigidez de
nuca. Uma forma subaguda de toxicidade pode caracterizar- se por vários graus de paresia81.
Também foram relatados paraplegia82 e aumento da pressão liquórica. Uma síndrome83 tardia,
ocorrendo meses ou anos após o tratamento, é caracterizada por leucoencefalopatia
necrotizante. A síndrome83 pode iniciar- se de forma insidiosa e progredir para um estado
confusional, estupor, convulsões, ataxia84 e demência85. Os efeitos são dose- relacionados e
ocorrem particularmente quando o metotrexato intratecal é administrado em doses acima de
50 mg em combinação com irradiação craniana e terapia sistêmica com metotrexato. Foi
registrado prejuízo cognitivo em crianças que receberam metotrexato intratecal juntamente
com irradiação craniana.
Efeitos Reprodutivos e Urogenitais
Podem ocorrer insuficiência renal25, azotemia, cistite86, hematúria87. Também foram relatados
oogênese e espermatogênese defeituosas, oligospermia transitória, disfunção urogenital,
corrimento vaginal, infertilidade88, quadros de abortamento47 e defeitos fetais.
Carcinogenicidade
Relatou- se que fármacos citotóxicos estão associados com risco aumentado de
desenvolvimento de tumores secundários em seres humanos. Foi relatada evidência de
danos cromossômicos em células somáticas de animais e em células de medula óssea de
seres humanos com metotrexato.
Outros Efeitos Adversos
Foram relatados outros efeitos adversos em associação com o uso de metotrexato, os quais
incluem febre60, calafrios, mal- estar, fadiga, cefaléia80, tonturas89, sonolência, tinido, visão
borrada e desconforto ocular. Também foram relatadas alterações metabólicas, precipitação
de diabete e efeitos osteoporóticos, inclusive necrose73 asséptica da cabeça do fêmur90.


POSOLOGIA - Miantrex* CS

Indicações em oncologiaA dose do metotrexato para indicações oncológicas é habitualmente baseada na área de
superfície corpórea (m2) do paciente ou no peso corpóreo (kg). Entretanto, se o paciente for
obeso ou tiver retenção hídrica grave, a dosagem deve ser baseada no peso corpóreo ideal
estimado.
A faixa de dose terapêutica do metotrexato para indicações oncológicas é muito ampla. A
dose, as vias intravenosa (injeção91 em bolus59 ou infusão), intramuscular, intratecal e
esquemas de administração variam de acordo com a doença que está sendo tratada, os
tratamentos citotóxicos concomitantes que estão sendo empregados (fármacos e
radioterapia92), a condição do paciente e a disponibilidade de adequadas medidas
quimioprotetoras / de suporte.
De um modo geral, as doses devem ser reduzidas em função de deficiências hematológicas
e insuficiência renal25 ou hepática. Doses elevadas (superiores a 100 mg) são geralmente
administradas através de infusão intravenosa lenta, durante períodos que não devem
exceder a 24 horas, sendo que parte da dose é injetada inicialmente por via IV rápida. As
doses intravenosas (IV) de metotrexato variam, usualmente, de 30 a 120 mg/m2/ciclo em
pacientes com função renal10 normal. Doses de metotrexato tão elevadas quanto 12- 15 g/m2
podem ser administradas (por exemplo, no tratamento de osteossarcoma), as quais devem
sempre ser administradas com ácido folínico (folinato de cálcio) a fim de proteger contra a
toxicidade excessiva. Além disso, doses altas não devem ser administradas por push IV e
necessitam de pré- hidratação e alcalinização da urina12. A dosagem do metotrexato deve ser
ajustada se o fármaco for utilizado em associação com outros agentes quimioterápicos com
sobreposição de toxicidades. É necessário ter especial cuidado no caso de associações
com outros fármacos nefrotóxicos (por exemplo, cisplatina).
Os exemplos de doses abaixo têm sido empregados nas indicações que se seguem:
Coriocarcinoma e doenças trofoblásticas similares
15 a 30 mg/dia em ciclos terapêuticos de 5 dias. Os ciclos são usualmente repetidos 3 a 5
vezes, caso necessário com intervalos de repouso de uma ou duas semanas (6 - 12 dias,
em média), até o desaparecimento de qualquer efeito tóxico porventura manifestado. A
eficácia é avaliada através da dosagem das gonadotrofinas coriônicas urinárias (GCU) de 24
horas, que devem retornar ao normal, ou a menos que 50 UI/24h, após o 3º ou 4º ciclo.
Recomenda- se um ou dois ciclos suplementares após a normalização das GCU. Antes de
cada ciclo é essencial cuidadosa avaliação clínica. Doses semelhantes de metotrexato têm
sido também utilizadas no tratamento de mola hidatiforme19 e do corioadenoma destruens.
Leucemia23 aguda linfocítica (linfoblástica)
No uso isolado, a dose na fase aguda é de 20 - 40 mg/m2 IM ou IV, duas vezes por semana,
e a dose de manutenção é de 15 - 30 mg/m2 IM, uma ou duas vezes por semana,
geralmente associado a outros quimioterápicos. Diante de recidiva, a remissão pode ser
novamente obtida com a administração do esquema inicial. Quando empregado em
associação à corticoterapia, o metotrexato deverá ter sua dose reduzida em relação ao seu
emprego isolado.
Leucemia23 meníngea
Pelo fato dos portadores de leucemia23 estarem sujeitos à invasão leucêmica do sistema
nervoso central, que poderá ou não apresentar sintomatologia, é recomendável a análise
rotineira do líquido cefalorraquidiano93 (LCR) em tais pacientes. Devido à marcante freqüência
da leucemia23 meníngea, é agora uma prática comum administrar o metotrexato
intratecalmente como profilaxia, uma vez que a passagem da droga do sangue94 para o
líquido cefalorraquidiano93 é mínima. Por via IT, a administração é feita sob forma de solução,
na dose de 12 mg/m2 (recomendando- se 15 mg como dose máxima), a intervalos de 2 a 5
dias. A solução final de infusão deve apresentar uma concentração de 1 mg/mL em meio
adequado, estéril, isento de conservantes (soro95 fisiológico, por exemplo). O metotrexato é
administrado até que a contagem de células no LCR retorne ao normal, ponto em que se
aconselha uma dose adicional. Doses elevadas podem ocasionar convulsões, porém
qualquer que seja a dose injetada por via IT pode desencadear efeitos indesejáveis,
principalmente de natureza neurológica. Após administração IT, a droga aparece em
concentrações significativas na circulação11, quando pode dar origem à toxicidade sistêmica.
Por conseguinte, a terapia antileucêmica sistêmica com o medicamento deve ser
apropriadamente ajustada, reduzida ou interrompida. O envolvimento focal do SNC poderá
não responder à quimioterapia18 por via IT.
Alternativamente, foi sugerido um esquema baseado na idade do paciente, com crianças
abaixo de 1 ano recebendo 6 mg, 8 mg para crianças de 1 ano, 10 mg para as de 2 anos e
12 mg para aquelas com 3 anos ou mais.
Não deve ser realizada radioterapia92 envolvendo o sistema nervoso96 central
concomitantemente com metotrexato IT.
Câncer20 de mama
O metotrexato, em doses IV de 10- 60 mg/m2, é comumente incluído em regimes
combinados cíclicos com outros agentes citotóxicos, no tratamento do câncer20 avançado de
mama. Esquemas similares têm sido também utilizados como terapia adjuvante em casos
precoces após mastectomia97 e/ou radioterapia92.
Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis
Têm sido recomendadas doses de 25 a 50 mg por semana, por via intramuscular. Doses de
30 mg a 50 mg têm sido aplicadas por perfusão, diluídas em soro95 fisiológico e instiladas em
cavidades do corpo relacionadas ao tumor98.
Indicações não oncológicas
No tratamento de indicações não- oncológicas, são normalmente utilizadas doses baixas
(administradas por injeção91 IM).
Psoríase24 grave (vide "Advertências e Precauções")
Dose única de 10 a 25 mg por semana, IM ou IV, até obtenção de resposta adequada. Ao se
decidir pela quimioterapia18 da psoríase24 com metotrexato, recomenda- se avaliação da
funcionalidade renal10, hepática e hematopoiética antes da terapia, periodicamente, no
decorrer desta e antes de sua reinstituição. Pacientes femininos devem ser orientadas no
sentido de evitar a concepção99 durante pelo menos 8 semanas após a terapia com
metotrexato. Uma vez obtida resposta clínica, a dose deverá ser reduzida ao mínimo
possível e administrada a intervalos maiores.
Instruções de Uso/Manuseio
Medidas de Proteção - São necessárias as seguintes medidas de proteção devido à
natureza tóxica desta substância:
A equipe deve ser treinada para efetuar as técnicas adequadas para reconstituição e
manuseio;
As mulheres grávidas da equipe não devem trabalhar com este fármaco;
Os profissionais que estiverem manuseando o metotrexato injetável devem receber
equipamento de proteção: óculos, aventais, bem como luvas e máscaras descartáveis;
Deve ser designada uma área para a reconstituição (preferivelmente sob sistema de fluxo
laminar). A superfície de trabalho deve ser protegida com papel absorvente revestido de
plástico no verso, descartável;
Todos os itens utilizados para a reconstituição, administração e limpeza, inclusive as luvas,
devem ser colocados em recipientes descartáveis, especiais para material de alto risco, para
incineração em alta temperatura;
Ao contato acidental, a pele ou os olhos devem ser imediatamente lavados com grandes
quantidades de água ou solução de bicarbonato de sódio; deve- se procurar por cuidados
médicos.
Conservação
Miantrex* CS (metotrexato) deve ser conservado em temperatura ambiente (abaixo de 25º
C), protegido da luz. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.


SUPERDOSAGEM - Miantrex* CS

Superdosagem aguda com metotrexato pode acarretar em mielossupressão grave e
toxicidade gastrintestinal, com anorexia67, perda progressiva de peso e diarréia39 sanguinolenta.
O ácido folínico (folinato de cálcio) é um agente potente de neutralização dos efeitos tóxicos
imediatos de superdosagens de metotrexato administradas inadvertidamente. A
administração de ácido folínico deve ser iniciada o mais precocemente possível, de
preferência dentro da primeira hora, administrado por infusão IV em doses de até 75 mg por
12 horas, seguido de quatro doses de 12 mg IM, a cada 6 horas. Diante de efeito adverso
com doses médias de metotrexato, o ácido folínico poderá ser administrado na dose de 6 a
12 mg via IM, a cada 6 horas (quatro doses). De uma forma geral, diante de suspeita de
superdosagem, a dose do antídoto100 deve ser igual ou maior que a dose deletéria de
metotrexato e deverá ser injetada em até 1 hora após a administração do quimioterápico.
Eventualmente podem ser necessários outros meios terapêuticos de suporte tais como
transfusão101 sangüínea e diálise102 renal10.
Em caso de superdosagem maciça, pode ser necessária hidratação e alcalinização urinária
para prevenir a precipitação do fármaco e/ou de seus metabólitos nos túbulos renais. A
superdosagem intratecal inadvertida pode ser tratada através de outra punção lombar
realizada imediatamente após o reconhecimento da superdosagem para permitir que o
líquido cefalorraquidiano93 drene por gravidade. Se a dose exceder 100 mg, deve ser
considerada a realização de intervenção neurocirúrgica imediata, com perfusão
ventriculolombar após drenagem103 imediata do líquido cefalorraquidiano93; a drenagem103 contínua
ou trocas múltiplas do líquido cefalorraquidiano93 também podem ser levadas em
consideração, mas provavelmente não serão tão eficazes.


PACIENTES IDOSOS - Miantrex* CS

O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes idosos, aplicando- se
todas as recomendações anteriormente descritas.

PARTE IV

MS - 1.0216.0182
Farmacêutico Responsável: José Francisco Bomfim - CRF-SP - no 7009
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
Número de lote e data de fabricação: vide embalagem externa.
Produto fabricado e embalado por:
Pfizer (Perth) Pty Ltd
Bentley - Austrália
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2270
CEP 07190- 001 - Guarulhos - SP
CNPJ nº 46.070.868/0001- 69
Indústria Brasileira.
* Marca depositada
S.A.C. Linha Pfizer 0800- 16-7575



Miantrex CS - Laboratório

Nenhum comentário:

Postar um comentário